本发明专利技术涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，属医药化工领域。该方法以2- 正丙基-4- 甲基-6- 羧基苯并咪唑和N- 甲基邻苯二胺盐为原料，在苯磺酸等酸性催化剂和有机溶剂存在下回流分水，发生环合反应， 后经处理得到2- 正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑产品。该方法工艺简单，原料易得，溶剂可以回收套用，既降低了生产成本，又使产品质量和收率显著提高，操作安全、对环境的污染小，适合于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(r-甲基苯并咪 唑-2-基）苯并咪唑的制备方法，属于医药化工
技术介绍
替米沙坦是德国勃林格公司开发上市的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，化学名 称为4-{甲基}联苯 基-2-羧酸，其结构式如式1所示，它是血管紧张素II受体亚型1的非肽类拮抗剂（AT1-拮 抗剂），用于治疗高血压。它可以单独使用，也可以和其他药学活性化合物连用。替米沙坦 化学式如式1所示。 2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑是制备替米沙坦的 重要中间体，其结构式如式2所示。 2-正丙基-4-甲基甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的制备，国内外已有 很多相关专利和文献报道（如J.Med.Chem, 1993, 36(25)，4040-51、DE4103492、EP0543263、 JP1992346978、DrugsFut.，1997, 22 (10) ,1112、Org.ProcessRes.Dev, 11(1)， p81-85，（2007)等）。其中，2-正丙基-4-甲基甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 最常用的制备方法是由为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐 在多聚磷酸（PPA)条件下环合得到(如Scheme1所示）：以上方法共同特点是将物料混于多聚磷酸中高温加热关环。但由于多聚磷酸密度 大，粘稠度高，造成物料混合不均匀，难以搅拌；而且多聚磷酸体系污染环境严重，反应后 需要用碱中和酸，在工业生产上消耗大量的酸和碱，造成生产成本和环保成本上升。而 CN1454891虽避免使用酸性催化剂，使用高沸点1，2_丙二醇等为溶剂及催化剂，0.lmol 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑需要用50mLl，2-丙二醇，有机溶剂用量大，且反应收 率不到80%，反应结束后需浓缩回收溶剂增加操作成本；US7608722公开了以2-氯-4, 6-二取代-1，3, 5-三嗪为环合剂的方法，价格昂贵；而CN201210103647虽将多聚磷酸改为多 聚磷酸三甲基硅酯和有机溶剂存在下，加热发生环合反应，使反应体系易搅拌，收率有所提 高，但多聚磷酸三甲基硅酯需要自行制备，增加成本和工艺难度。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1' -甲基 苯并咪唑-2-基）的制备方法。 本专利技术的技术方案是：一种2-正丙基-4-甲基-6-(1' -甲基苯并咪唑-2-基） 苯并咪唑的制备方法，以2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺盐为原 料，其特征在于，采用磺酸催化的反应体系。 本专利技术所述的N-甲基邻苯二胺盐选自盐酸盐和磷酸盐，优选盐酸盐。由于N-甲 基邻苯二胺属于苯胺类，其游离状态易少量氧化为苯醌，造成物料变质，不易保存，因此优 选盐酸盐。 本专利技术优选的技术方案，其特征在于，反应体系在疏水性有机溶剂中回流分水，将 环合生成的水随时去除。 其合成路线为：本专利技术所述的有机溶剂可以是异戊醇，二甲苯，甲苯等高沸点疏水性溶剂，优选异戊 醇。 本专利技术所述的磺酸催化剂为苯磺酸，甲磺酸和对甲苯磺酸，优选甲磺酸。甲磺酸的 分子量小，单位用量低，具有成本优势。 本专利技术优选的技术方案，其特征在于，所述磺酸选自苯磺酸，甲磺酸和对甲苯磺 酸，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与磺酸的摩尔比为1:0. 8~1.5。 本专利技术优选的技术方案，其特征在于，所述磺酸选自苯磺酸，甲磺酸和对甲苯磺 酸，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与磺酸的摩尔比为1 :1。 本专利技术所述的有机溶剂用量为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑质量的2. 5 到4倍，用量太少不利于搅拌，用量太大增加成本。 本专利技术优选的技术方案，其特征在于，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与 有机溶剂的量重量比为1:2~4。 本专利技术优选的技术方案，其特征在于，反应温度为120°C~150°C回流，反应时间为 8~12h〇 本专利技术所述的回流分水，目的是除去缩合及环合反应生成的水，促进反应正向进 行。 本专利技术所述制备方法，其特征在于，反应结束后，向体系加碱性水溶液调整pH至 3~5范围，析出固体后过滤。所述的碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液或氨水溶液。 有益效果： 本专利技术的有益效果一是反应条件温和，操作简便，反应体系易搅拌；二是大大减少了强 酸的用量，溶剂可重复套用，三是对环境污染小；四是产品收率高于90%，纯度达到99. 5%。 本专利技术技术方案更适合工业化大生产。【具体实施方式】： 下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。需要说明，本专利技术的 实施并不局限于下面的实施例，对本专利技术所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本 专利技术保护范围。 实施例1 反应瓶中加入60g异戊醇，升温至80°C搅拌，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪 唑（20g，0. 091mol)，甲磺酸（8. 8g，0? 091mol，1.Oeq)，完毕后升温控温至 110°C~120°C左 右，加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐（18g，0. 092mol)。升温至130~135°C回流分水，反应至少10 小时，至无明显水分分出。反应完毕后，冷却至70°C左右，加水100ml，搅拌，用30%Na0H溶 液调pH至6~7,完毕后搅拌冷却至20~25°C，过滤得到产品，收率92. 3%，HPLC纯度99. 7%。 实施例2 反应瓶中加入60g二甲苯，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪挫（20g，0. 091mol)， 搅拌，加入苯磺酸（14.5g, 0.091mol,l.Oeq)，完毕后升温控温至80°C左右，加入N-甲基 邻苯二胺磷酸盐（18g，0. 092mol)，升温至130~140°C回流分水，反应至少12小时，至无明显 水分分出。反应完毕后，冷却至70°C左右，加水100ml，搅拌，搅拌，用30%Na0H溶液调pH至 6~7,完毕后搅拌冷却至20~25°C，过滤得到产品，收率91. 6%，HPLC纯度99. 6%。 实施例3 反应瓶中加入60g甲苯，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪挫（20g，0. 091mol)， 搅拌，加入8.8g甲磺酸（8.8g, 0.091mol,l.Oeq)，加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐（18g， 0. 092mol)。升温至120~130°C回流分水，反应至少18小时，至无明显水分分出。反应完毕 后，冷却至70°C左右，加水100ml，搅拌，用30%Na0H溶液调pH至6~7,完毕后搅拌冷却至 20~25°C，过滤得到产品，收率90. 2%，HPLC纯度99. 5%。 实施例4 反应瓶中加入1.2kg异戊醇，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（400g, 1.83mol)，搅拌，加入甲磺酸（176g, 1.83mol,l.Oeq)，加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐（360 g，1.85mol)。升温至130~135°C回流分水，反应至少18小时，至无明显水分分出。反应完 毕后，冷却至70°C左右，加水2000ml，搅拌，用30%Na0H溶液调pH至6~7,完毕后搅拌冷却 至20~25°C，过滤得到产品，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的制备方法，以2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑与 N‑甲基邻苯二胺盐为原料，其特征在于，采用磺酸催化的反应体系。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李新法，崔大鹏，
申请(专利权)人：威海迪嘉制药有限公司，威海迪素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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