一种右美托咪定及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种右美托咪定及其中间体的制备方法。具体而言，该方法包括利用Suzuki偶联反应合成式I化合物的步骤；本发明专利技术还提供了连续制备右美托咪定及其中间体的方法，该工艺具有步骤短、收率高、操作简单、产品纯度高等优点，适合工业化大生产。

Preparation method of dexmedetomidine and intermediate body thereof

The invention provides a method for preparing dexmedetomidine and an intermediate body thereof. Specifically, the method includes using Suzuki coupling reaction of compound I process; the invention also provides a method for preparing dexmedetomidine and intermediates, the process has advantages of short steps, simple operation, high yield and high purity of products, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种右美托咪定及其中间体的制备方法本申请是中国专利申请号为201610551755.X，专利技术名称为“一种右美托咪定及其中间体的制备方法”，申请日为2016年7月13日的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸右美托咪定注射液是由OrionPharma公司和Abott公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。美托咪定，化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构分别如下所示：目前，制备美托咪定的方法主要分为两大类：一类是在合成过程中构造咪唑环，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一类则是以含咪唑环的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂氰化钠、或采用高温、高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化大生产，因此，制备美托咪定的方法主要以后者方法为主。WO2009053709公开了在路易斯酸(如，四氯化钛)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法，该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸，必然会给整个的合成工艺造成麻烦，需要控制合成过程中水分，尤其是路易斯酸四氯化钛的使用，其具有强的发烟现象，而且整个的合成收率不高，不适合工业生产。CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法使用了剧毒性重金属，而且其副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：US20100048915公开了新右美托咪定的制备方法，其路线以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑反应，经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇。此路线步骤多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、稳定性差，且二氧化锰后处理繁琐，生产成本相对较高。AlexA.Cordi等人则公开了以4‐(1‐三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托咪定的方法，将起始物料与2,3‐二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再用活性氧化锰氧化制备4‐(2,3‐二甲基苯甲酰基)‐1‐三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙醇，再经脱羟基‐脱氨基保护基以及还原的步骤生成美托咪定，具体路线如下(参见SyntheticCommuni-cations,26(8),1585～1593(1996))：文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖为起始物料制备而得，原料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势，但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO2，其处理工艺繁琐，生产成本相对较高，不符合绿色化学的理念。连续反应(flowreaction)已成为一项新型的反应技术，并且成功地用于合成多种有机化合物，其反应装置有注射泵、微储液器、连接微管、微混合器、微反应器等部分组成，其优点在于显著增大了流体环境的面积-体积比例，致使微流控系统中产生一系列与物体表面有关的特有效应，如层流效应、表面张力、毛细效应、快速热传导效应等。因此，利用连续反应其技术可以强化传质和传热效应等影响有机合成反应的因素，并可通过设计通道改变底物的流型和混合程序，调控反应进行的方向和程度，提高反应的选择性、速度和操控安全性，适合工业生产需要。为此，本专利技术提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
技术实现思路
一种右美托咪定中间体的制备方法，包括：在金属钯催化剂条件下，式II化合物与式III进行Suzuki偶联反应获得式I的步骤，其中，所述R1为选自氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基；R2和R3各自独立的为烷基、环烷基、杂芳基、芳基或者R2和R3形成杂环烷基；X为卤素，选自氯、溴、碘，优选自氯、溴。具体地说，本专利技术采用Suzuki偶联反应，将式II和式III化合物直接相连合成右美托咪定中间体，具体反应如下：所述反应所用金属钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物负载的Pd(0)，优选自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。所述反应所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一种，优选自水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。进一步而言，上述Suzuki偶联反应过程中还需要添加碱或盐中的至少一种，所述的碱为碱金属醇化物如叔丁醇钠、乙醇钠，碱金属胺化物如氨化钠，二异丙基胺化锂和碱金属双(三烷基甲硅烷基)胺化物如双(三甲基硅烷基)胺化锂，叔胺类(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(例如钠、铯、镁、钙的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物和碳酸氢盐)，具体而言，优选自叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸钾中的至少一种；所述的盐为碱金属或碱土金属氟化物或四丁基铵盐，优选自氟化钾、氟化铯、四丁基氟化胺中的至少一种。在实施例中，所述碱的量为1-5倍式I化合物的摩尔量，优选为2-4倍量，其用量具体可为2倍量(equiv)、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。所述反应温度为0-100℃，优选为10-80℃，具体实施例其反应温度可为80℃、80本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种连续制备右美托咪定中间体式I的方法，包括：将含有式II和式III化合物的溶液通过连接管以5‑50ul/min流速注入微混合器中，同时将含金属催化剂的溶液以同样的流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器反应温度为0‑100℃，在反应器出口收集含式I化合物的溶液，

【技术特征摘要】
1.一种连续制备右美托咪定中间体式I的方法，包括：将含有式II和式III化合物的溶液通过连接管以5-50ul/min流速注入微混合器中，同时将含金属催化剂的溶液以同样的流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器反应温度为0-100℃，在反应器出口收集含式I化合物的溶液，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述金属钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物负载的Pd(0)，优选自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述流速为8-40ul/min，优选自10-30ul/min。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应所用溶剂为乙醚、甲基叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯宪山，王俊琰，廖晓军，徐燕，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32