一种右美托咪定的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种右美托咪定的制备方法。具体而言，本发明专利技术提供了一种制备美托咪定中间体1‑(2,3‑二甲基苯基)‑1‑(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)乙醇的方法，该方法选用格氏反应合成美托咪定中间体式Ⅰ化合物；同时，本发明专利技术还提供了一种制备盐酸右美托咪定的方法，本发明专利技术所述工艺具有步骤短、收率高、操作简单、产品纯度高等优点，十分适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品上市剂型为2mL注射剂。美托咪定，其化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构如下所示：US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法选用剧毒性重金属，且副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。US20100048915以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑发生格式化反应后，再经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇。此路线步骤多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、稳定性差，且二氧化锰后处理繁琐，生产成本相对较高。Alex A.Cordi等人则公开了以4-(1-三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托咪定的方法，将起始物料与2,3-二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再用活性氧化锰氧化制备4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇，再经脱羟基-脱氨基保护基以及还原的步骤生成美托咪定，具体路线如下(参见Synthetic Communi-cations,26(8),1585～1593(1996))：文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖为起始物料制备而得，原料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势，但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO2，处理工艺繁琐，生产成本相对较高，不符合绿色化学的理念。格氏反应是制备叔醇类化合物的重要方法之一，此方法不仅原料易得、操作简单，还可以增长反应物的碳链。但传统的格氏试剂对酮类的亲核加成反应存在的缺点为：在亲核加成反应过程中，通常伴随底物本身的羟醛缩合副产物和还原副产物的产生，导致主产物的收率大大降低；同时，由于反应底物的空间位阻或官能团电荷效应，常常导致所设计的反应路线不能如期进行。T.Imamoto等报道添加CeCl3盐促进格氏反应的进程，取得较好的效果，并给出不同CeCl3用量对反应影响的数据(参见JACS,1989,111,4392-4398)。M.Hatano等人报道通过添加ZnCl2、LiCl2及TMSCH2MgCl诱导底物中酮羰基电荷效应促进格氏反应的进行，同时达到抑制副反应，也取得较好的效果(参见Journal Organic chemistry,2010,75,5008-5016)：CN102643163则公开了通过添加合适的季铵盐促进格氏反应的进程，R1、R2如文中定义，具体反应如下：为此，本专利技术提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(式Ⅰ化合物)的方法，包括：将式Ⅱ化合物与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮反应的步骤。具体地说，本专利技术采用“一锅两步法”合成制备式Ⅰ化合物，首先化合物4-碘-1-三苯甲基咪唑与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮进行格式反应获得美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(即式Ⅰ化合物)。所述“一锅两步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。所述反应中还需要添加盐可促进格氏反应进行，降低副反应，所述的盐为金属盐或季铵盐中至少一种，所述金属盐选自SeCl3、ZnCl2、LiCl、LaCl3中至少一种；所述的季铵盐选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。本专利技术反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、18-冠-6，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中至少一种，优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚、18-冠-6中至少一种。尤其是当反应体系含有一定18-冠-6溶剂时，在理论上，18-冠-6的内腔会吸入金属盐，促进金属盐对底物结构中酮羰基的电荷效应的影响。进一步，为了反应充分，所述反应中式Ⅱ化合物与乙基溴化镁的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3；而所述式Ⅱ化合物与烷基锂的用量的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3。本专利技术反应所用季铵盐的摩尔量为化合物III的1～10％，具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％，优选为10％。本专利技术反应所用金属盐的总摩尔量为化合物III的100～110％，具体可为100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110％。进一步，本专利技术反应所用LaCl3的摩尔量为化合物III的1～10％，具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％，优选为10％。本专利技术还提供了一种制备右美托咪定的方法，包括上述制备式I化合物的步骤，再经脱羟基、脱氨基保护基、还原、拆分步骤。本专利技术所述脱羟基步骤条件为三氟乙酸/三乙基硅烷，所述还原步骤条件为钯碳或二氧化铂催化氢化，其具体反应条件为本领技术人员所公知的，可参见《实用有机合成工艺研发手册》。本专利技术还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法，包括上述制备步骤，以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，更优选盐酸盐：本专利技术所用4-碘-1-三苯甲基咪唑及2,3-二甲基苯乙酮可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美托咪定关键中间体1‑(2,3‑二甲基苯基)‑1‑(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)乙醇的制备方法，包括：将式Ⅱ化合物与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3‑二甲基苯乙酮反应的步骤。

【技术特征摘要】
1.一种美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制备方法，包括：将式Ⅱ化合物与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮反应的步骤。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应中还需加入盐，所述的盐为金属盐或季铵盐中至少一种，所述的金属盐选自SeCl3、ZnCl2、LiCl、LaCl3中至少一种；所述的季铵盐选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、18-冠-6、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中至少一种，优选四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯宪山，王俊琰，王治安，仲新光，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32