环烷基取代的咪唑衍生物制造技术

通式(I)(其中A表示任选被选自氟代基、羟基和/或C1‑6烷基的1‑3个取代基取代的C3‑12环烷基；R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氟代基或C1‑6烷基；R4表示氢原子或前药基团；Y表示‑CH2‑CHR5‑CH2‑NHR6，其中R5表示氢原子、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基和R6表示氢原子或前药基团)表示的化合物及其药学上可接受的盐表现出TAFIａ‑抑制活性，因此用作治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等的药物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是原案申请日为2011年3月14日、原案申请号为201180014536.3(国际申请号为PCT/JP2011/055953)、专利技术名称为“环烷基取代的咪唑衍生物”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及具有优异的TAFIa抑制活性的新的环烷基取代的咪唑衍生物。
技术介绍
当体内血管中出现障碍时，血小板和/或凝血级联被激活以预防血液渗漏而形成血栓，这依次抑制出血。凝血级联活化形成的凝血酶裂解纤维蛋白原，以形成不溶性血纤维蛋白。血纤蛋白在血栓中以网状形式存在，并起到强化血栓的作用。该反应称为凝结。然后形成的血纤蛋白通过体内反应降解。该反应为血纤蛋白溶解。在正常条件下，凝结和血纤蛋白溶解是平衡的，异常量的血栓不会在血管中累积。然而，一旦平衡被破坏而加速凝结，它就可能进入在血管中形成血栓的状态，导致归因于血栓形成的各种疾病。三种因素引起血栓形成(Virchow三因素：血管壁性质改变、血液组分变化和血流量变化)。归因于血栓形成的疾病是发达国家中最普遍的死因之一。TAFI(凝血酶激活的血纤蛋白溶解抑制剂)是产生于肝并分泌进入血液的羧肽酶。通过凝血酶或凝血酶/血栓调节蛋白复合物裂解N-末端92个氨基酸残基，活化该酶。TAFI也称为羧肽酶原U、羧肽酶原R或血浆羧肽酶原B。活化的TAFI称为TAFIa。通过除去血纤蛋白或血纤蛋白降解产物(FDPs)的C-末端赖氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)残基，它们是血栓的主要成分，TAFIa抑制血纤蛋白溶解。介导和促进血纤蛋白溶解的两种酶，tPA(组织型纤溶酶原激活剂)和纤溶酶原，经它们的赖氨酸结合位点结合至血纤蛋白或FDPs的赖氨酸残基。在血纤蛋白分子的表面上，tPA随后活化纤溶酶原，并将其转化为纤溶酶，诱发血纤蛋白溶解。纤溶酶裂解血纤蛋白，赖氨酸或精氨酸残基出现在形成的FDPs的C-末端。持续的纤维蛋白溶解使纤溶酶原和tPA重新结合至FDPs的赖氨酸残基，进一步形成纤溶酶。这有效地促进血纤蛋白溶解(血纤蛋白溶解的正反馈机制)。通过除去FDPs的C-末端赖氨酸残基，TAFIa抑制纤维蛋白分子上的tPA的纤溶酶原活化。因此，有效的血纤蛋白溶解不会发生。TAFIa抑制血纤蛋白溶解的正反馈机制。这些发现详细描述于对TAFI及其抑制剂的综述(非专利文献1)中。如上所述，体内实现凝结和血纤蛋白溶解之间的良好平衡。当凝结被疾病等加速时，血栓就可能形成，发展成各种疾病。这类疾病包括心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征(coronarysyndrome)、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征和肺纤维化。血栓形成的以前的治疗往往靶向凝血级联中的酶。这些酶包括活化的凝血因子X(Xa)、凝血酶等等。针对这些酶的抑制剂有潜在的不利反应诸如出血的风险。不能期望口服肝素或低分子量肝素能发挥药效且需要在医院中给予。华法林可口服，但由于与其它药物等的相互作用的原因而需要定期验血。阿斯匹林是通过抑制血小板的活化抑制血栓形成的口服的药物，但具有不利反应诸如胃出血。进一步改善目前治疗的目标是通过给药防止出血时间被延长，同时保持高的治疗效果。认为TAFIa抑制剂具有小的出血风险，因为它们不影响涉及凝血和血小板的止血过程。在病理学中，其中可能出现血栓可能是由于加速的凝结反应而形成，可通过抑制TAFIa，使血纤蛋白溶解有效，更快地除去血栓。期望这可对治疗/预防归咎于血栓的疾病发挥优异的作用。迄今为止，已经报道通过抑制TAFIa表现出抗血栓形成作用的动物实验的某些情况。静脉内给予小鼠TAFIa-抑制的由39个氨基酸(马铃薯羧肽酶抑制剂(PCI))组成的多肽的报道表明在氯化铁介导的血栓模型中的抗血栓形成作用(非专利文献2)。在静脉给予静脉血栓形成的兔模型中，低分子量TAFIa抑制剂减少血栓量约35%(非专利文献3)。在血栓栓塞的大鼠模型中，在与tPA联合使用的减少剂量的tPA下，低分子量TAFIa-抑制化合物表明，伴随着增加的血纤蛋白溶解标记物D-二聚体的作用以及相当的抗血栓形成作用，沉积在肾中的血栓量减少(非专利文献4和5)。专利文献1-5公开表现出TAFIa抑制活性的化合物。引文表专利文献专利文献1：国际公开号WO2002/014285小册子专利文献2：国际公开号WO2003/061652小册子专利文献3：国际公开号WO2003/061653小册子专利文献4：国际公开号WO2005/105781小册子专利文献5：国际公开号WO2003/013526小册子非专利文献非专利文献1：WillemseJL,JournalofthrombosisandHaemostasis,2009,7,1962-71非专利文献2：WangX.等,JournalofthrombosisandHaemostasis,2006,3,403-410非专利文献3：BunnageME.,等,JournalofMedicinalChemistry,2007,50,6095-6103非专利文献4：Muto,Y.,等,CriticalCareMed.,2009,37,1744-1749非专利文献5：Suzuki,K.,TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004,309,607-615专利技术概述技术难题目前已知的具有TAFIa抑制活性的化合物就功效或安全性诸如出血风险方面并不令人满意，很需要在安全性和功效方面优异的TAFIa抑制剂。问题的解决为了得到具有优异的TAFIa抑制活性的针对心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的治疗药物，本专利技术人已经进行各种合成研究。因此，本专利技术人已经通过发现具有特定结构的环烷基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐表现出优异的TAFIa抑制活性完成本专利技术。本专利技术提供表现出优异的TAFIa抑制活性的环烷基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐和含有它们的药物。具体说来，本专利技术提供：(1)通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中A表示C3-C12环烷基，其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代；R1、R2和R3各独立地表示氢原子、氟代基或C1-C6烷基；R4表示氢原子或前药基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：(2S)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}‑5‑({[(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑间二氧杂环戊烯‑4‑基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸，(2S)‑5‑({[1‑(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，(2S)‑5‑({[1‑(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸1‑[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯，(2S)‑5‑({[1‑(2,2‑二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)‑2‑ {[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸,(2S)‑5‑[({1‑[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，(2S)‑5‑{[(1‑乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，(2S)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}‑5‑[({[(2‑甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸，(2S)‑5‑[({[(2,2‑二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，(2S)‑5‑[({[(环己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，(2S)‑5‑({[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}氨基)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸，和(2S)‑5‑({[(1R)‑1‑(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)‑2‑{[1‑(反式‑4‑甲基环己基)‑1H‑咪唑‑4‑基]甲基}戊酸。...

【技术特征摘要】
2010.03.18 JP 2010-0621551.一种化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：永田勉，井上雅大，芦田由香，野口研吾，小野诚，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP