新型CYP-类二十烷酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其为由ω‑3(n‑3)多不饱和脂肪酸(PUFA)通过细胞色素P450(CYP)酶产生的环氧代谢产物的类似物。本发明专利技术还涉及含有一种或多种这些化合物的组合物，以及这些化合物或组合物用于治疗或预防与炎症、增殖、高血压、凝血、免疫功能、病理性血管发生、心力衰竭和心律失常相关的病症或疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通式(I)的化合物，其为由ω-3(n-3)多不饱和脂肪酸(PUFA)通过细胞色素P450(CYP)酶产生的环氧代谢产物的类似物。本专利技术还涉及含有这些化合物中的一种或多种的组合物，以及这些化合物或组合物用于治疗或预防与炎症、增殖、高血压、凝血、免疫功能、病理性血管发生、心力衰竭和心律失常相关的病症或疾病的用途。专利技术背景ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸(n-6和n-3 PUFA)是哺乳动物膳食的重要组分。生物学上最重要的n-3 PUFA是二十碳五烯酸(EPA，20：5 n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22：6 n-3)。膳食n-3 PUFA对影响正常健康和慢性疾病的各种生理过程具有作用(综述参见，例如Jump，D.B.(2002)J.Biol.Chem.277，8755-8758)，诸如血浆脂质水平的调节(Rambjor，G.S.，Walen，A.I.，Windsor，S.L.和Harris，W.S.(1996)Lipid 31，45-49；Harris，W.S.(1997)Am.J.Clin.Nutr.65，1645-1654；Harris，W.S.，Hustvedt，B-E.，Hagen，E.，Green，M.H.，Lu，G.和Drevon，C.A.(1997)J.Lipid Res.38，503-515；Mori，T.A.，Burke，V.，Puddey，I.B.，Watts，G.F.，O′Neal，D.N.，Best，J.D.和Beilen，L.J.(2000)Am.J.Clin.Nutr.71，1085-1094)、心血管(Nordoy，A.(1999)Lipids 34，19-22；Sellmayer，A.，Hrboticky，N.和Weber，P.C.(1999)Lipids 34，13-18；Leaf，A.(2001)J.Nutr.Health Aging 5，173-178)和免疫功能(Hwang，D.(2000)Annu.Rev.Nutr.20，431-456)、炎症(Calder，P.C.(2012)Mol.Nutr.Food Res.56，1073-1080)、胰岛素作用(Storlien，L.，Hulbert，A.J.和Else，P.L.(1998)Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care 1，559-563；Storlien，L.H.，Kriketos，A.D.，Calvert，G.D.，Baur，L.A.和Jenkins，A.B.(1997)Prostaglandins Leukotrienes Essent.Fatty Acids 57，379-385；Oh，D.Y.，Talukadar，S.，Bae，E.J.，Imamura，T.，Morinaga，H.，Fan，W.，Li，P.，Lu，W.J.，Watkins，S.M.，Olefsky，J.M.(2010)Cell 142(5)，687-98)以及神经元发育和视觉功能(Salem，N.，Jr.，Litman，B.，Kim，H-Y.和Gawrisch，K.(2001)Lipids 36，945-959)。n-3 PUFA的摄入会使得它们几乎分布于身体的每个细胞，并且影响膜组分和功能、类二十烷酸合成和信号转导以及基因表达的调控(Salem，N.，Jr.，Litman，B.，Kim，H-Y.和Gawrisch，K.(2001)Lipids 36，945-959；Jump，D.B.和Clarke，S.D.(1999)Annu.Rev.Nutr.19，63-90；Duplus，E.，Glorian，M.和Forest，C.(2000)275，30749-30752；Dubois，R.N.，Abramson，S.B.，Crofford，L.，Gupta，R.A.，Simon，L.S.，Van De Putte，L.B.A.和Lipsky，P.E.(1998)FASEB J.12，1063-1073)。流行病学、临床和实验研究表明鱼油n-3 PUFA(EPA和DHA)保护免于心血管疾病(Kris-Etherton PM，Harris WS，Appel LJ.Fish consumption，fish oil，omega-3 fatty acids，and cardiovascular disease.Circulation 2002；106(21)：2747-57)。n-3PUFA降低源自冠心病的死亡率和心脏性猝死的比率(Mozaffarian D.Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death.Am J Clin Nutr 2008；87(6)：1991S-6S)。针对室性心律失常的保护可能是在心肌梗死后以及在心力衰竭患者中n-3 PUFA预防心脏性猝死的主要因素(Leaf A，Kang JX，Xiao YF，Billman GE.Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils.Circulation 2003；107(21)：2646-52和Marchioli R，Barzi F，Bomba E等人Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction：time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico(GISSI)-Prevenzione.Circulation 2002；105(16)：1897-903)。还在心房颤动的人体研究中观察到n-3 PUFA的显著的抗心律失常作用(Calo L，Bianconi L，Colivicchi F等人N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery：a randomized，controlled trial.J Am Coll Cardiol 2005；45(10)：1723-8)。n-3 PUFA的可能的心脏益处还延伸至充血性心力衰竭和动脉粥样硬化的预防和治疗以及诸如甘油三酯和促炎细胞因子的高血浆水平的一般风险因子的降低(Lavie CJ，Milani RV，Mehra MR，Ventura HO.Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular d本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物：P‑E‑I  (I)或其药学上可接受的盐，其中P为由通式(II)表示的基团：–(CH2)n‑B‑(CH2)k‑X  (II)其中B表示碳‑碳键；‑O‑；或‑S‑；n为0或3‑8的整数；并且k为0或1；条件是当n为0时，k为1；X表示基团：其中R和R'各自独立地表示氢原子；或者C1‑C6烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R1表示羟基基团、C1‑C6烷氧基、—NHCN、—NH(C1‑C6烷基)、—NH(C3‑C6环烷基)、—NH(芳基)或—O(C1‑C6亚烷基)O(C＝O)R11；R11为C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；或者C3‑C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R2表示‑NHR3；‑NR20R21；‑OR22；‑(OCH2‑CH2)i‑R23；‑Xaao；单糖或二糖或者其衍生物，其经所述糖的1‑O‑、3‑O‑或6‑O‑位通过酯键连接至‑C(O)；或者R2选自：其中R3表示(SO2R30)；(OR31)；‑C1‑C6亚烷基(SO2R32)；或者‑C1‑C6亚烷基(CO2H)；R30为C1‑C6烷基或芳基，其中所述C1‑C6烷基任选地被下列取代：‑NH2，—NH(C1‑C6)烷基，—N(C1‑C6)二烷基，C1‑C6烷基羰基氧基‑，C1‑C6烷氧基羰基氧基‑，C1‑C6烷基羰基硫基‑，C1‑C6烷基氨基羰基‑，二(C1‑C6)烷基氨基羰基‑、一个、两个或三个氟原子或氯原子，或者羟基；并且其中所述芳基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、—NH(C1‑C6烷基)和—N(C1‑C6)二烷基；R31为C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者C3‑C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R32为C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者C3‑C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R20和R21各自独立地表示氢原子；C1‑C6烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；C3‑C6环烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者‑C1‑C6亚烷基(CO2H)；R22为氢原子、C1‑C6烷基；或C3‑C6环烷基；其中所述C1‑C6烷基或所述C3‑C6环烷基任选地被下列取代：‑NH2，—NH(C1‑C6)烷基，—N(C1‑C6)二烷基，—NH(C1‑C6)亚烷基‑C1‑C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基或C1‑C6烷氧基；R23为‑OH、‑O(C1‑C3)烷基或‑N(C1‑C3)二烷基；i为1‑10的整数；R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；—C(＝O)C11‑C21烷基；或—C(＝O)C11‑C21烯基；R27表示—OH；—O(CH2)2NH2、—OCH2‑[CH(NH2)(CO2H)]、—O(CH2)2N(CH3)3；或者Xaa表示Gly，或者常见D,L‑氨基酸、D‑氨基酸或L‑氨基酸，非常见D,L‑氨基酸、D‑氨基酸或L‑氨基酸；并且通过酰胺键连接至‑C(O)；o为1‑10的整数；R4表示h为0、1或2；R5表示氢原子；氟原子或氯原子；‑CF3；‑C(＝O)OR51；–NHC(＝O)R52；‑C(＝O)NR53R54；或者–S(O2)OH；R51表示氢原子；C1‑C6烷基；或者C3‑C6环烷基；其中所述C1‑C6烷基或者所述C3‑C6环烷基任选地被下列取代：‑NH2，—NH(C1‑C6)烷基，—N(C1‑C6)二烷基，—NH(C1‑C6)亚烷基‑C1‑C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基或C1‑C6烷氧基；R52、R53和R54各自独立地表示C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；C3‑C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；或者芳基，其任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、—NH(C1‑C6烷基)、—N(C1‑C6)二烷基和氧代取代基；R6和R7各自独立地表示羟基；‑O(C1‑C6)烷基、‑O(C2‑C6)烯基、‑O(C1‑C6)亚烷基O(C＝O)(C1‑C6)烷基或‑O(C1‑C6)亚烷基O(C＝O)(C2‑C6)烯基；其中所述C1‑C6烷基和所述C2‑C6烯基可被下列取代：NH2，—NH(C1‑C6)烷基，—N(C1‑C6)二烷基，C1‑C6烷基羰基氧基‑，C1‑C6烷氧基羰基氧基‑，C1‑C6烷基羰基硫基‑，C1‑C6烷基氨基羰基‑，二(C1‑C6)烷基氨基羰基‑，或者一个、两...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.22 US 61/930,0311.通式(I)的化合物：P-E-I (I)或其药学上可接受的盐，其中P为由通式(II)表示的基团：–(CH2)n-B-(CH2)k-X (II)其中B表示碳-碳键；-O-；或-S-；n为0或3-8的整数；并且k为0或1；条件是当n为0时，k为1；X表示基团：其中R和R'各自独立地表示氢原子；或者C1-C6烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R1表示羟基基团、C1-C6烷氧基、—NHCN、—NH(C1-C6烷基)、—NH(C3-C6环烷基)、—NH(芳基)或—O(C1-C6亚烷基)O(C＝O)R11；R11为C1-C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；或者C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R2表示-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；-Xaao；单糖或二糖或者其衍生物，其经所述糖的1-O-、3-O-或6-O-位通过酯键连接至-C(O)；或者R2选自：其中R3表示(SO2R30)；(OR31)；-C1-C6亚烷基(SO2R32)；或者-C1-C6亚烷基(CO2H)；R30为C1-C6烷基或芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被下列取代：-NH2，—NH(C1-C6)烷基，—N(C1-C6)二烷基，C1-C6烷基羰基氧基-，C1-C6烷氧基羰基氧基-，C1-C6烷基羰基硫基-，C1-C6烷基氨基羰基-，二(C1-C6)烷基氨基羰基-、一个、两个或三个氟原子或氯原子，或者羟基；并且其中所述芳基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、—NH(C1-C6烷基)和—N(C1-C6)二烷基；R31为C1-C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R32为C1-C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；R20和R21各自独立地表示氢原子；C1-C6烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；C3-C6环烷基，其可被一个或多个氟原子、氯原子或者羟基取代；或者-C1-C6亚烷基(CO2H)；R22为氢原子、C1-C6烷基；或C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基或所述C3-C6环烷基任选地被下列取代：-NH2，—NH(C1-C6)烷基，—N(C1-C6)二烷基，—NH(C1-C6)亚烷基-C1-C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基或C1-C6烷氧基；R23为-OH、-O(C1-C3)烷基或-N(C1-C3)二烷基；i为1-10的整数；R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；—C(＝O)C11-C21烷基；或—C(＝O)C11-C21烯基；R27表示—OH；—O(CH2)2NH2、—OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、—O(CH2)2N(CH3)3；或者Xaa表示Gly，或者常见D,L-氨基酸、D-氨基酸或L-氨基酸，非常见D,L-氨基酸、D-氨基酸或L-氨基酸；并且通过酰胺键连接至-C(O)；o为1-10的整数；R4表示h为0、1或2；R5表示氢原子；氟原子或氯原子；-CF3；-C(＝O)OR51；–NHC(＝O)R52；-C(＝O)NR53R54；或者–S(O2)OH；R51表示氢原子；C1-C6烷基；或者C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基或者所述C3-C6环烷基任选地被下列取代：-NH2，—NH(C1-C6)烷基，—N(C1-C6)二烷基，—NH(C1-C6)亚烷基-C1-C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基或C1-C6烷氧基；R52、R53和R54各自独立地表示C1-C6烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个氟原子或氯原子取代；或者芳基，其任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、—NH(C1-C6烷基)、—N(C1-C6)二烷基和氧代取代基；R6和R7各自独立地表示羟基；-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C1-C6)亚烷基O(C＝O)(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)亚烷基O(C＝O)(C2-C6)烯基；其中所述C1-C6烷基和所述C2-C6烯基可被下列取代：NH2，—NH(C1-C6)烷基，—N(C1-C6)二烷基，C1-C6烷基羰基氧基-，C1-C6烷氧基羰基氧基-，C1-C6烷基羰基硫基-，C1-C6烷基氨基羰基-，二(C1-C6)烷基氨基羰基-，或者一个、两个或三个氟原子或氯原子；或者R6表示羟基并且R7表示基团：R8和R8'各自独立地表示氢原子；C1-C6烷基；–C(＝O)C1-C6烷基；–C(＝O)C3-C6环烷基；–C(＝O)芳基；或者–C(＝O)杂芳基；其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基、所述芳基或者所述杂芳基可被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：氟原子或氯原子、羟基、-NH2、—NH(C1-C6)烷基、—N(C1-C6)二烷基、—NH(C1-C6)亚烷基-C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基；R9表示C1-C6烷基或芳基；其中所述C1-C6烷基任选地被下列取代：-NH2，—NH(C1-C6)烷基，—N(C1-C6)二烷基，—NH(C1-C6)亚烷基-C1-C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基，C1-C6烷氧基，芳基，芳基氧基，—C(═O)-芳基，—C(═O)C1-C6烷氧基；并且其中所述芳基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、—NH(C1-C6烷基)、—N(C1-C6)二烷基和氧代取代基；g为1或2；X1表示氧原子；硫原子；或NH；X2表示氧原子；硫原子；NH；或N(CH3)；X3表示氧原子；硫原子；氮原子；碳原子；或C-OH；并且虚线表示碳-碳键或碳-碳双键；E为由通式(III)或(IV)表示的基团：其中环A表示包含至少一个双键的5-元或6-元碳环或杂环；并且L和T各自独立地表示环原子，其中L和T为彼此相邻的；R12和R13各自独立地表示氢原子、氟原子、羟基、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、—C(═O)-芳基、—C(═O)C1-C6烷基或-SO2(C1-C6烷基)；或者-SO2芳基；其中任意前述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：-NH2、—NH(C1-C6)烷基、—N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子和羟基；或者R12和R13一起形成5-元或6-元环，所述环任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个取代基取代：-NH2、—NH(C1-C6)烷基、—N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子和羟基；I为–(CH2)m-Y，其中m为3-6的整数，条件是当E为通式(III)的基团时，m为3-5的整数；Y表示基团：其中R40、R41、R43、R44、R46和R48各自独立地表示氢原子、羟基、-NH2、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、—C(＝O)芳基或—C(＝O)C1-C6烷基，其中任意前述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或芳基任选地被独立地选自下列的一个、...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH·顺克，D·米勒，R·菲舍尔，G·瓦卢卡特，A·康克尔，J·R·法尔克，
申请(专利权)人：分子医学马克斯德尔布吕克中心，德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：德国;DE