氮杂金刚烷衍生物的一水合物制造技术

本发明专利技术涉及氮杂金刚烷衍生物的一水合物。本发明专利技术涉及(4s)‑4‑(5‑苯基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基氧基)‑1‑氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐结晶一水合物、包含这种化合物的组合物和制备这种化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201180045866.9，申请日为2011年9月21日，专利技术名称为“氮杂金刚烷衍生物的一水合物”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本专利申请要求2010年9月23日申请的美国临时专利申请系列No. 61/385,674的优先权，本文以引证的方式结合其全部内容。与联邦资助的研究或开发有关的陈述不适用。专利技术背景。
本专利技术涉及氮杂金刚烷衍生物，且更尤其涉及氮杂金刚烷衍生物的结晶一水合物形式、包含这种化合物的组合物、使用这种化合物和组合物来预防或治疗病症和障碍的方法和制备这种化合物的方法。相关技术的说明烟碱样乙酰胆碱受体(nAChRs)广泛地分布在中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。这种受体在调节CNS功能过程中起重要作用，尤其通过调节许多种神经传递介质的释放来起作用，神经传递介质包括但不一定局限于：乙酰胆碱，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素和GABA。因此，烟碱样受体介导很宽范围的生理效应，并且是治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病、感觉门控、情绪和情感有关的障碍以及其它病症的靶向。nAChR的许多亚型存在于CNS和周围神经系统中。每个亚型具有不同的调节总体生理功能的作用。典型地，nAChRs是由亚型蛋白的五聚体组装所构成的离子通道。已经在神经元组织中确定了至少12种亚型蛋白，α2-α10和β2-β4。这些亚型提供了多种多样的同源性和异源性的组合，其说明了受体亚型多样性的原因。例如，在脑组织中负责烟碱的高亲合性结合的主要受体具有组合(α4)2(β2)3(α4β2亚型)，而受体的另一个主要群体由同源性(α7)5(α7亚型)受体组成。某些化合物，例如植物碱烟碱，与nAChRs的所有亚型相互作用，说明这种化合物具有很深的生理效应。尽管已经表明烟碱具有许多有益特性，但并不是所有的烟碱介导的效果是合乎需要的。例如，烟碱产生胃肠和心血管副作用，在治疗剂量时发生干扰，并且它的上瘾性质和急性毒性是众所周知的。只与nAChR的某些亚型选择性相互作用的配体，可以提供获得有益治疗效果的潜力，同时安全性提高。已经证明，α7和α4β2 nAChRs在提高认知功能方面起到显著的作用，包括学习、记忆和注意力方面(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640,2002)。例如，α7 nAChRs与下列有关：与注意力缺陷障碍相关的病症和障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，精神分裂症，阿尔海默氏疾病(AD)，轻微的认知损害，老年痴呆，与Lewy体相关的痴呆，与唐氏综合征（Down’s syndrome）相关的痴呆，AIDS痴呆和皮克氏病以及炎症。α4β2受体亚型牵涉于注意力、认知能力、癫痫和疼痛控制(Paterson and Norberg，Progress in Neurobiology 61 75-111，2000)以及戒烟或烟碱戒除综合症。可以通过给予亚型选择性的nAChR配体，改变或调节α7和α4β2 nAChRs的活性。配体可以显示拮抗剂、激动基或部分激动剂特性。起到别构调节剂（allosteric modulators）作用的化合物也是已知的。虽然对于大量烟碱样受体亚型(包括α4β2和α7 nAChRs)非选择性地显示活性的化合物是已知的化合物，但有益的是，相比于其它亚型，提供了选择性地与含有α7的神经元nAChRs、α4β2 nAChRs或α7和α7和α4β2 nAChRs两者相互作用的化合物。考虑到本领域的这种需要，专利技术人与其它人研制了新的氮杂金刚烷衍生物，公开在共同待定的公开中。具体地说，美国专利申请公开No. 2008/0167336(以下简称“‘336公开”)涉及氮杂金刚烷衍生物和化合物的盐形式。‘336公开表明，其中公开的某些化合物可以以本专利技术化合物的盐形式存在。这种化合物的盐包括但不局限于：无水L-酒石酸氢盐，L-酒石酸氢盐水合物，无水磷酸二氢盐，磷酸二氢盐水合物，无水丁二酸氢盐，丁二酸氢盐水合物，盐酸盐四分之一水合物，盐酸盐倍半水合物，柠檬酸二氢盐和柠檬酸一氢盐。由于这些化合物相比于本领域已知的其它化合物可选择性地与含有α7的神经元nAChRs、α4β2 nAChRs或α7和α4β2 nAChRs两者相互作用，所以认为它们是重要的化合物。附图的简要说明图1是(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物盐的粉末X射线衍射图。图2是(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐一水合物的结晶盐的热像图。图3是(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物盐的吸湿等温线，通过用于测定化合物的吸湿性的动态水分吸附平衡来测定。图4(a)举例说明了由基本上纯的结晶一水合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)组成的制剂的X射线粉末衍射图。图4(b)举例说明了从水活度（water activity）为0.20的悬浮液中回收的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)固体的X射线粉末衍射图。图4(c)举例说明了从水活度为0.15的悬浮液中回收的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)固体的X射线粉末衍射图。图4(d)举例说明了从水活度为0.10的悬浮液中回收的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)固体的X射线粉末衍射图。图4(e)举例说明了从水活度为0.05的悬浮液中回收的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)固体的X射线粉末衍射图。图4(f)举例说明了由基本上纯的结晶无水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐(化合物A)组成的制剂的X射线粉末衍射图。本专利技术概述对‘336公开的化合物进行彻底的盐筛选，确定使人们感兴趣的主要化合物。在检验盐组合物的过程中，由于有利的固态特性、药物特性和制备特性，将(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷的柠檬酸二氢盐无水盐确定为特别感兴趣的化合物。考虑到这些有利的特性，选择(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐进行额外分析，包括多晶型物筛选和多晶型物分析。相应地，本专利技术涉及(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物盐和其相关方法和工艺。本专利技术的一个实施方案涉及具有式本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含作为活性组分的(4s)‑4‑(5‑苯基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基氧基)‑1‑氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。

【技术特征摘要】
2010.09.23 US 61/3856741.药物组合物，其包含作为活性组分的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。2.权利要求1的药物组合物，其中基于该组合物的总重量，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物的存在数量范围为大约0.1%至大约99.9%重量。3.权利要求1的药物组合物，其中(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈爽，JJ纳皮尔，GGZ张，PJ布雷克迈尔，
申请(专利权)人：艾伯维巴哈马有限公司，
类型：发明
国别省市：巴哈马;BS