本发明专利技术提供一种新的给药方式和新的给药方案，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，尤其提供一种用于高浓度氨基糖苷(例如妥布霉素)气雾化的组合物。
【技术实现步骤摘要】
本申请为国际申请日为2011年7月8日、申请号为201180034279.X、专利技术名称为“通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及治疗肺部感染，尤其在患者患有囊性纤维症的情形。
技术介绍
对于患有慢性肺病(例如哮喘、囊性纤维症和慢性阻塞性肺病)的患者来说，细菌性肺部感染是主要问题并且可能危及生命。尤其是，囊性纤维症(CF)是一种常染色体隐性遗传病，其影响美国大约30000人和欧洲大约40000人。CF变异发生在称作CF跨膜电导调节(CFTR)的、编码氯通道蛋白的基因上。携带有缺陷的CFTR基因纯合体的患者通常患有慢性的复发性支气管内感染(最后致命)和鼻窦炎，以及由于胰功能不全导致的吸收不良、增加的出汗盐损失、阻塞性肝胆管和生育能力下降。绿脓杆菌(Pa)是CF肺病最明显的病原体。超过80％的CF患者最后受到Pa的寄居，肺部慢性感染绿脓杆菌是囊性纤维症的典型特征，其可能引起对肺组织的进一步损害和呼吸衰竭，这是致命的。妥布霉素是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素。其主要通过中断蛋白质合成导致改变的细胞膜的渗透性、细胞外被膜的渐进破坏和最终的细胞死亡。妥布霉素在浓度等于或稍大于其抑制浓度时是杀菌性。为了防治慢性肺病患者的肺部感染，广泛使用抗生素，例如氨基糖苷抗生素。肠道外氨基糖苷为高极性制剂且在支气管内表面穿透性差。而且，氨基糖苷与唾液绑定(参见法国巴黎的国际囊性纤维症[囊性纤维化]协会，1995年年度问卷；Collins FS于在“科学”杂志(1992年第256期pp774-779)发表的“囊性纤维症分子生物学和治疗建议”；Davis PB等人在“Amer J.Respir Crit Care Med”(美国呼吸与重症学杂志，1996年第154(5)期pp.1229-56)发表的“囊性纤维症”)或者与唾液糖蛋白或DNA的绑定(参见Koch C和Hoiby N.在“Lancet”(柳叶刀杂志，1993年第341(8852)期,pp.1065-1069)发表的“囊性纤维症发病机理”)减小生物活性并要求局部浓度高于最低抑菌浓度(MIC)10-25倍，以克服对细菌靶标减小的可用的氨基糖苷。为了在肠胃外给药时获得在感染区域足够的药物浓度，血清浓度达到的水平会有严重的副作用，例如肾毒性、前庭毒性和耳毒性(参见Konstan MW和Berger M.在纽约的“NY Dekker”杂志(1993年)发表的“囊性纤维症中肺部的感染和炎症”；FitzSimmons SC在纽约的“JPediatr”(儿科杂志，1993年第122期：1-9)发表的“囊性纤维症变化的传染病学”)。氨基糖苷的气雾给药提供了一种肠胃外给药之外的一种有吸引力的选择，将高浓度的抗生素直接递送到支气管内的感染区域同时将系统的生物可利用性最小化。氨基糖苷诸如妥布霉素通常利用喷雾器气雾给药，喷雾器是一种动力装置，将液态氨基糖苷制剂转化成雾状物后给患者给药，患者通过面具或口具将形成的雾状物吸入肺中。一种气雾给药常用的喷雾器为气流喷雾器，也称作“喷瓶”。气流喷雾器通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液体药物转化成气溶胶以供患者吸入。气流喷雾器还用于商业上可以获得的、PathoGenesis集团(现在的Novartis)研发的妥布霉素制剂的吸入(60mg/mL(毫克/毫升)在5mL(毫升)的1/4生理盐水中)。已经在1997年被美国食品和药品监督局批准用于对超过6岁的CF病患者每日两次给药。用于吸入的妥布霉素溶液的各种制剂在现有技术中有描述。例如，美国专利第5,508,269号公开了一种制剂，该制剂包括在1ml的盐水中40-100mg(毫克)的氨基糖苷被稀释成四分之一生理盐水强度，该制剂的pH值在5.5到6.5之间，其中该溶液以5ml浓缩形式气雾给药。美国专利6987094公开了一种气雾制剂，其包括75mg/ml妥布霉素的水性溶液，该溶液包括0.45％w/v(质量/体积百分比)的氯化钠，该制剂的pH值在4.0到5.5之间，而渗透压在250到450mOsm/l(毫渗透克分子/毫升)。美国专利申请2007/0116649公开了一种气雾制剂，其包括约100mg/ml到200mg/ml的抗革兰阴性抗生素。提到了妥布霉素制剂，但是没有公开有妥布霉素的实验。美国专利申请2007/0071686公开了一种妥布霉素组合物，其包括约80mg/ml到120mg/ml的妥布霉素、一酸性辅助剂和低浓度的氯化钠。所述酸性辅助剂可以是硫酸钠或磷酸钠。根据US 2007/0071686，活性剂的浓度不超过120mg/ml，这是因为据说妥布霉素的浓度因粘度原因对雾化有负面影响。而且，根据US 2007/0071686的妥布霉素组合物利用喷雾器给药给患者，即活性成分通过潮式呼吸吸入。欧洲专利2186508尤其公开了一种少于4ml溶液的组合物，其包括的60–200mg/ml的、在生理上可接受的载体上的氨基糖苷抗生素。EP2186508中的实验显示，包括120mg/ml妥布霉素的组合物使用PARI LC牌喷雾器(德国Starnberg的Pari Boy N压缩器公司)给药需要约10分钟。尽管这少于商业上可获得的给药所需的时间，但从患者配合度和患者友好角度考虑，所需的时间还是太长。EP 2186508提到，使用呼吸致动吸入装置对于前面提到的商业上可获得的系统可以获得更快的给药时间。但是，EP 2186508中使用呼吸致动吸入装置(AcroDoseTM)所获得的给药时间的实验仅限于低浓度的妥布霉素(60mg/ml)。其还指出，使用AcroDoseTM系统的60mg/ml组合物给药，还必须给药第二可分量。从患者友好和配合角度来看，需要加入和给药第二可分量代表一种缺点。妥布霉素溶液也以局部给药出名，例如治疗角膜炎，参见Davis等人在“Canad.J Ophtal.”(加拿大眼科杂志，1978年第13期273页)的文章，Davis等人在“Arch Opthalmol”(眼科杂志，1978年第96卷123-125页)的文章和Unter man等人在“J.Cataract Refract.Surg.”(白内障手术杂志，1988年第14卷500-504页)的文章。现有给药手段和治疗方案的公知缺点是给药所需的时间，尤其影响患者的配合度和患者的生活质量。Dopfer等人在“Journal of Physiology and Pharmacology”(生理与药理杂志，2007年第58期增刊5第141-154页)的文章“囊性纤维症患者吸入妥布霉素：两种方法的比较”中公开了，使用不同吸入系统对不同量的妥布霉素()给药的单中心开放实验研究结果，其中所述不同吸入系统是指公知的PARI-LC喷雾器(德国Starnberg的Pari Boy N压缩器公司出品)和PARI-LC喷雾器(德国Gemüden的Activaero公司出品)与相结合。该研究显示，通过使用系统，气雾吸入所需的时间从约20分钟降至约7-8分钟。该研究还显示，所述临床研究中两种方法获得类似的血清浓度。与常用的给药系统相比，尽管使用给药装置减少了有本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含150‑250mg/ml氨基糖苷的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入所述组合物气雾化形成的单分散的微滴给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4‑7μm，而且所述组合物基本上不含氯化钠。
【技术特征摘要】
2010.11.08 NO 20101576;2010.07.12 US 61/363,3301.一种包含150-250mg/ml氨基糖苷的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入所述组合物气雾化形成的单分散的微滴给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm，而且所述组合物基本上不含氯化钠。2.如权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物包含150-250mg/ml妥布霉素。3.如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应150-250mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素。4.如权利要求3的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应180mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素。5.如权利要求3或4的组合物，其特征在于，所述硫酸妥布霉素溶于水并且pH值可选地调节使得pH值在6-8范围内。6.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在1-5分钟内完成。7.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在少于4分钟完成。8.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在少于3分钟完成。9.如权利要求7的组合物，其特征在于，所述吸入在少于2分钟完成。10.如权利要求7的组合物，其特征在于，所述吸入在少于1分钟完成。11.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述单分散微滴包括180mg/ml的妥布霉素并且所述吸入在少于4分钟完成。12.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于3分钟完成。13.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于2分钟完成。14.如权利要求11...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·诺凌，
申请(专利权)人：赛利亚医药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK
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