冬凌草甲素多孔微粒吸入剂及其治疗原发性肺癌的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，以及冬凌草甲素多孔微粒吸入剂治疗原发性肺癌的应用。冬凌草甲素多孔微粒是将冬凌草甲素溶解或分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状多孔微粒。微粒中的多孔可以减少单个颗粒的密度，减轻质量，较容易沉积在肺深部。经在动物模型上的抗肺癌试验结果证明，冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，抗癌效果好；特别是对非小细胞肺癌的抗癌效果好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及含冬凌草甲素的多孔微粒吸入剂及其治疗原发性肺癌的应用。
技术介绍
冬凌草甲素(Oridonin)是从冬凌草中提取的中药单体化合物，主要产于中国河南、陕西等地。它有广泛的生物活性，具有抗炎，降压，清热解毒，抗肿瘤等多种药理作用。冬凌草甲素对多种癌细胞具有很强的杀灭抑制作用，可用于治疗食管癌，贲门癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，膀胱癌等。冬凌草甲素的抗肿瘤作用机制可能是以下几个方面：抑制影响NF-κB从胞浆到细胞核中的定位转移；激活caspase介导的细胞凋亡途径；通过阻断EGFR信号通路而诱导细胞凋亡。冬凌草甲素是一种贝壳杉烯二萜类化合物。它不溶于水，生物利用差，结构不稳定，失活。这些特点大大限制了其应用，尤其是医药上的应用。肺癌是人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。最近几年，世界范围内的发展中国家工业化进程加剧，导致环境污染加重，肺癌发生率增长迅速。中国肺癌的发生率和死亡率连续几年都是排在癌症之首。引起肺癌发生的因素有很多，其中最主要的因素有吸烟、大气污染、电离辐射等。肺癌又分小细胞肺癌和非小细胞肺癌两类，非小细胞肺癌约占肺癌总数的80～85％，多数患者确诊后已属晚期，容易扩散转移到身体其他部位，其治疗也是非常困难的，患者的预后也比较差。临床上多采用分子靶向性药物如替尼类化合物治疗，但非分子靶向的非小细胞肺癌并没有很好的治疗方法，大多采用广谱抗癌化疗药物。它们通过静脉或口服给药进行全身化疗，药物全身分布，而分布在肺中的药物量有限，造成毒副作用大，对病人身体造成极大损害。同时，明显的肝肾毒性和不良反应以及药物耐受现象一直是影响化疗疗效的主要原因。因此，寻找低毒而又有效的药物或药物制剂一直是近年研究的热点。
技术实现思路
本专利技术公开了一种冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，以及冬凌草甲素多孔微粒吸入剂治疗原发性肺癌的应用。冬凌草甲素多孔微粒是将冬凌草甲素溶解或分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状多孔微粒。微粒中的多孔可以减少单个颗粒的密度，减轻质量，较容易沉积在肺深部。冬凌草甲素多孔微粒的制备方法有单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、流化床包衣法、多孔离心法、辐射交联法、界面缩聚法、超临界流体CO2，乳化/溶剂挥发法、喷雾干燥法，静电纺丝法等，优选自超临界流体、乳化/溶剂挥发法和喷雾干燥法、静电纺丝法，更优选的是乳化/溶剂挥发法和静电纺丝法。一般地，冬凌草甲素多孔微粒由载体材料、致孔剂和冬凌草甲素在一定条件下混合制备而成。载体材料选自明胶、海藻酸盐、壳聚糖、血清白蛋白、玉米蛋白、右旋糖酐、羧甲基淀粉、羧甲纤维素盐、纤维醋法酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。致孔剂选自氯化钠、表面活性剂、白蛋白、过氧化氢、碳酸氢铵、碳酸氢钠。一般在选择合适的处方后，将其与冬凌草甲素共同制备形成冬凌草甲素多孔微粒。本专利技术中的冬凌草甲素多孔微粒，其粒径为1～100微米，优选的是1～50微米，更优选的是2～20微米。冬凌草甲素多孔微粒中冬凌草甲素的量、载体材料的量没有限制，只要满足冬凌草甲素多孔微粒吸入剂的制剂要求和治疗要求就可以，优选的冬凌草甲素含量是0.1％～30％重量比，更优选的冬凌草甲素含量是0.3％～10％重量比，进一步优选的冬凌草甲素含量是1％～5％重量比。冬凌草甲素多孔微粒的辅料除了载体材料外，还可含有其它在药学上可接受的辅料，并且选自吸附剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、冻干保护剂、表面活性剂中的一种或多种。冬凌草甲素多孔微粒可直接作为冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，或通过适合工艺过程处理后制备得到冬凌草甲素多孔微粒吸入剂。冬凌草甲素多孔微粒在进行工艺过程处理时，可以根据需要和剂型的不同，添加辅料得到冬凌草甲素多孔微粒吸入剂。冬凌草甲素多孔微粒吸入剂的具体剂型选自粉雾剂。粉雾剂是将含药物的粉末通过干粉吸入器，主动吸入到呼吸道和肺中。冬凌草甲素多孔微粒吸入剂的制备步骤没有限制，只要获得相应的冬凌草甲素多孔微粒，并制备得到冬凌草甲素多孔微粒吸入剂就可满足本专利技术的要求。一般地，冬凌草甲素多孔微粒粉雾剂的制备可以采用以下步骤：(1)制备冬凌草甲素多孔微粒；(2)将冬凌草甲素多孔微粒或加入载体干燥成粉末；上述步骤(2)在干燥时，根据冬凌草甲素多孔微粒的性质，可添加或不添加合适的辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的；干燥的方法选自冷冻干燥或真空干燥。将冬凌草甲素多孔微粒粉雾剂包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，就可以方便地携带和
使用。冬凌草甲素多孔微粒用于治疗原发性肺癌。经在动物模型上的抗肺癌试验结果证明，本专利技术公开的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，抗癌效果好；特别是对非小细胞肺癌的抗癌效果好。附图说明图1.用乳化/溶剂挥发法制备的冬凌草甲素多孔微粒外观照片图2.用乳化/溶剂挥发法制备的冬凌草甲素多孔微粒扫描电镜照片图3.用乳化/溶剂挥发法制备的冬凌草甲素多孔微粒粉体粒径图4.用静电纺丝法制备的冬凌草甲素多孔微粒外观照片图5.用静电纺丝法制备的冬凌草甲素多孔微粒扫描电镜照片图6.用静电纺丝法制备的冬凌草甲素多孔微粒粉体粒径图7.大鼠肺癌组织的病理切片和肺癌细胞凋亡图。Tunel染色指示细胞凋亡(400×)，细胞核由DAPI染色(400×)。它们合并后显示肺癌细胞凋亡。HE染色显示肺癌细胞状态。A为原发性肺癌组，B为冬凌草甲素原料药组，C为阳性药吉西他滨组，D为冬凌草甲素多孔微粒组；其中冬凌草甲素多孔微粒用乳化/溶剂挥发法制备。图8.大鼠肺癌组织的CD31表达。A为原发性肺癌组，B为冬凌草甲素原料药组，C为阳性药吉西他滨组，D为冬凌草甲素多孔微粒组；其中冬凌草甲素多孔微粒用乳化/溶剂挥发法制备。图9.大鼠肺癌组织的病理切片和肺癌细胞凋亡图。Tunel染色指示细胞凋亡(400×)，细胞核由DAPI染色(400×)。它们合并后显示肺癌细胞凋亡。HE染色显示肺癌细胞状态。A为原发性肺癌组，B为冬凌草甲素原料药组，C为阳性药吉西他滨组，D为冬凌草甲素多孔微粒组；其中冬凌草甲素多孔微粒用静电纺丝法制备。图10.大鼠肺癌组织的CD31表达。A为原发性肺癌组，B为冬凌草甲素原料药组，C为阳性药吉西他滨组，D为冬凌草甲素多孔微粒组；其中冬凌草甲素多孔微粒用静电纺丝法制备。具体实施方式实施例1.用乳化/溶剂挥发法制备的冬凌草甲素多孔微粒取冬凌草甲素80mg和700mg聚乳酸羟基乙酸溶于2ml二氯甲烷；取6mg碳酸氢铵溶于0.4ml去离子水，加入到有机溶液中混合，在冰浴中超声1分钟，形成白色乳剂；将上述乳剂缓慢加入到1％聚乙烯醇水溶液中，同时保持2000rpm高速剪切1分钟，形成W/O/W型复乳，搅拌过夜，挥去有机溶剂；将挥去有机溶剂的白色混悬液在10000rpm离心10min，用水洗涤沉
淀2次；冷冻干燥，得到冬凌草甲素多孔微粒。上述聚乳酸羟基乙酸(PLGA)的分子量范围为2000～100000，其中乳酸：羟基乙酸的摩尔比范围为5∶1～1∶5。冬凌草甲素多孔微粒的外观为白色疏松粉末(图1)。在扫描电镜观察，冬凌草甲素多孔微粒粉雾剂为球形颗粒，表面光滑多孔(图2A)，破碎后暴露出内部多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草甲素多孔微粒吸入剂。

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素多孔微粒吸入剂。2.如权利要求1所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，是将冬凌草甲素溶解或分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状多孔微粒。3.如权利要求1所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，其中冬凌草甲素多孔微粒的粒径为1～100微米。4.如权利要求1所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，其中冬凌草甲素多孔微粒中冬凌草甲素含量是0.1％～30％重量比。5.如权利要求1所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，其中冬凌草甲素多孔微粒由载体材料、致孔剂和冬凌草甲素在一定条件下混合制备而成。6.如权利要求5所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，其中载体材料选自明胶、海藻酸盐、壳聚糖、血清白蛋白、玉米蛋白、右旋糖酐、羧甲基淀粉、羧甲纤维素盐、纤维醋法酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；其中致孔剂选自氯化钠、表面活性剂、白蛋白、过氧化氢、碳酸氢铵、碳酸氢钠。7.如权利要求1所述的冬凌草甲素多孔微粒吸入剂，其中冬凌草甲素多孔微粒的制备方法选自超临界流体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：金义光，李淼，朱李飞，杜丽娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11