本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位修饰的衍生物，本发明专利技术还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法及使用所述化合物用于抗肿瘤的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰的衍生物。本专利技术还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法以及这类一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物用于抗肿瘤的用途。
技术介绍
冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草中分离得到一种贝壳杉烯二職类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物,具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。体外活性研究表明，冬凌草甲素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、对肿瘤细胞信号通路的调节、清除细胞内自由基和抑制毒性物诱变细胞DNA等作用(王珍妮，沃兴德，中国医药导报，2008，28，14)。冬凌草甲素属于二萜类化合物，就不溶于水，限制了其在临床上的应用。我们课题组前期对冬凌草甲素Cl和C14进行结构修饰，得到了较好的抗肿瘤活性化合物(见ZL200710133915. X ； Jinyi Xu, JingYi Yang，et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18 4741);对冬凌草甲素进行氧化断裂开环研究，获得了具有较好的抗肿瘤活性的延命草素型6，7-开环冬凌草甲素和螺内酯型6，7-开环冬凌草甲素新骨架结构(见CN102002051A)。鉴于NO在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO生成的浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗瘤活性。呋咱氮氧化物在体内能够持续释放较高浓度的N0(KerWin J. F.，Heller M. Med. Res. Rev.，1994，14 (I) :23.)。因此，根据孪药原理，我们设计合成了呋咱氮氧化物结合的冬凌草甲素衍生物，以得到具有冬凌草甲素和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物。
技术实现思路
本专利技术公开了一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物，通过对一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的C14位进行结构修饰和改造，得到通式I，II，III结构的新型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐。通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐权利要求1.通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐2.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R1代表氧代、乙酰氧基。3.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R2代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。4.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R3代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。5.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R5代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。6.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R6代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。7.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R8代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。8.权利要求I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R9代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。9.权利要求I的化合物为下列任意结构 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-1,6,7-三羟基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-1,6,7-三羟基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-Ι，6，7-三羟基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-1,6,7-三羟基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _(3_ 苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _(3_ 苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _ (3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-6, 7- 二羟基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧桥-16-贝壳杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羟基-(14-0-(4-氧代丁酸_(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、正丙磺酰氧基；R2代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；通式II所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：其中R4代表羟基、氧代；R5代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；通式III所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：其中R7代表氧代、乙酰氧基；R8代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；FSA00000527343100011.tif,FSA00000527343100012.tif,FSA00000527343100013.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，王磊，张奕华，姚和权，李达翝，徐盛涛，黄晓静，张恒源，李德尧，郭建曼，王国财，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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