勃起功能障碍和其它适应症的治疗制造技术

一种勃起功能障碍和其它适应症的治疗。本发明专利技术大体涉及多种化合物的透皮递送。在一些方面中，透皮递送可通过使用不利的生物物理环境促进。一组实施方案提供用于局部递送的组合物，其包含5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐，和任选地，不利的生物物理环境和/或一氧化氮供体。在一些情况中，该组合物可使用稳定化聚合物(如黄原胶、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20加以稳定，与缺少这些物质的一种或多种的组合物相比，这些物质的组合出乎意料的为该组合物提供了温度稳定性，例如，在升高的温度下如至少40℃(至少约104℉)。

【技术实现步骤摘要】
本申请是基于申请日为2011年12月29日，申请号为201180068614.8(PCT/US2011/067993)，专利技术名称为：“勃起功能障碍和其它适应症的治疗”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“勃起功能障碍和其它适应症的治疗”的美国临时专利申请61/427,999和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“制备用于局部给药的乳剂的方法和组合物”的美国临时专利申请61/428,213的优先权。这些申请均在此整体引入作为参考。专利
本专利技术大体涉及透皮给药，且具体地，涉及5型磷酸二酯酶抑制剂和其它化合物的透皮给药。专利技术背景5型磷酸二酯酶抑制剂是用于在供应阴茎海绵体的血管内层平滑肌细胞中阻断5型磷酸二酯酶对环磷酸鸟苷(cGMP)的降解作用的药物。这些药物常用于勃起功能障碍的治疗。5型磷酸二酯酶抑制剂通常口服给药。目前，尚无5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮制剂被FDA批准。因此，需要用于临床上有用量的5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮给药的系统和方法。
技术实现思路
本申请大体涉及5型磷酸二酯酶抑制剂和其它化合物的透皮给药。本专利技术的主题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。本文公开了若干种方法给受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解，在本专利技术的每一这样的方面，该专利技术还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合物，和组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。在一些实施方案中，本专利技术涉及将5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐递送到受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含用于受试者皮肤局部给药的在不利的生物物理环境(hostile biophysical environment)中的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种稳定和/或促进保存和/或递送效果的化合物(例如，有或没有一氧化氮供体)。在一些实施方案中，本专利技术的组合物提高了使用透皮给药法将化合物直接递送到靶点的效率，从而显著降低了全身性暴露量并减少了潜在的副作用。例如，根据本专利技术的透皮给药法可减少全身性暴露量到少于该化合物有效递送所需的口服剂量引起的全身性暴露量的10％(例如，少于5％，或0.1％至1％，或更少)。例如，根据本专利技术局部递送的5型磷酸二酯酶抑制剂(例如,西地那非)的全身暴露可为口服制剂引起的全身暴露的约0.3％。而且，在一些实施方案中，本专利技术的组合物提供该递送化合物的不可预期的高速作用(例如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术)。相应地，在一些实施方案中，当需要在短时间内递送治疗量的化合物时，本专利技术对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制剂与例如口服制剂相比可将化合物速度更快地递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显著的全身性化合物的量增加而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。然而，应当理解，如果有需要，局部制剂可用于全身性递送。本专利技术的一个方面大体涉及组合物，例如，用于局部递送至受试者皮肤的组合物。根据一组实施方案，该组合物包括一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在另一组实施方案中，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。根据另一组实施方案，该组合物包括一氧化氮供体、不利的生物物理环 境，和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。根据再另一组实施方案，该组合物包含或基本上由以下物质组成：水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、氯化镁、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂，和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在另一组实施方案中，该组合物包含浓度不超过所述浓度的±20％的下列化合物的每一种：浓度为约35％至约55％重量的水、浓度为约2.5％至约15％重量的氯化钠、浓度为约2.5％至约15％重量的一氧化氮供体、浓度为约4％至约10％重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4％至约10％重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1％至约5％重量的氯化镁、浓度为约1％至约8％重量的角鲨烷、浓度为约0.2％至约2％重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1％至约5％重量的肉豆蔻酸异丙酯、浓度为约0.1至约5％重量的油酸、浓度为约1％至约10％重量的丙二醇、浓度为约1％至约10％重量的稳定化聚合物，和浓度为约1％至约10％重量的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些实施方案中，在油/水乳剂中组合物包含约5％(例如，1％至15％，或更多或更少)重量的抑制剂(如西地那非或其他抑制剂)，该组合物还包含约10％氯化钠、5％氯化钾和约2.5％氯化镁。例如，该抑制剂可以为5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些实施方案中，组合物的pH被优化以离子化该抑制剂而仍旧保持相容的可接受的pH范围以与皮肤接触(例如，在约pH 5至约pH 8的范围)。在一些实施方案中，pH低于10足以将抑制剂如西地那非或相关的化合物离子化。在一些实施方案中，pH 5-8(+/-0.5)是有效的。在一些实施方案中，pH 6.5(例如，+/-0.5)是特别有效的。在一些实施方案中，可使用的pH大于或小于抑制剂的pKa值至少约1pH单位(例如，大于或小于该值至少约2pH单位)，特别是如果pH在特别适于与皮肤直接局部接触的约pH 5.0-8.0范围内。该抑制剂可以是，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐，或本文所讨论的任何抑制剂。根据本专利技术，相对高的盐浓度，例如至少约2％(例如，约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约25-50％，重量％)，对提供促进抑制剂(例如，西地那非)透皮迁移的不利的生物物理环境是有用的。在一些实施方案中，本文所述的乳剂，例如，包含稳定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性剂和/或丙二 醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，应当理解，具有偶数个碳的二醇可能是有毒性的，特别是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，应当避免或排除)，对使高盐组合物中的抑制剂稳定有出乎意料的效果，该高盐组合物以一种长时间保持有效的形式-例如，保持快速透皮递送抑制剂若干周或月。在一些情况中，该抑制剂为5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体(例如，L-Arg)，该一氧化氮供体可用于增加局部血流和进一步促进化合物的递送。根据另一组实施方案，该组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在再一组实施方案中，至少约80％重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。根据另一方面，本专利技术大体涉及一种方法。在一组实施方案中，该方法为将本文所述的任意组合物施用于受试者，例如施用到受试者的皮肤的方法。该方法，根据另一组实施方案，包括将在不利的生物物理环境中含有5型本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含：不利的生物物理环境；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐；和任选地，一氧化氮供体。

【技术特征摘要】
2010.12.29 US 61/427,999;2010.12.29 US 61/428,2131.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含：不利的生物物理环境；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐；和任选地，一氧化氮供体。2.权利要求1的组合物，其中一氧化氮供体、不利的生物物理环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐的每一种都包含在递送载体中。3.权利要求1或2的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：ET福瑟尔，
申请(专利权)人：战略科学与技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US