冬凌草乙素高度分散制剂制造技术

本发明专利技术公开了冬凌草乙素高度分散制剂，剂型选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶、固体分散体制剂。该制剂稳定性好，粒径小，可用于静脉注射、肌肉注射或口服。由于制剂的高度分散性，能提高冬凌草乙素的生物利用度、缓控释性或靶向性，有利于肿瘤或其他疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种冬凌草乙素高度分散制剂。
技术介绍
冬凌草乙素是从冬凌草中提取的一种烯类二萜。冬凌草又名冰凌草，具有清热解 毒、消炎止痛之功效，产于我国河南、河北、山西、四川等地，也是民间治疗食管癌和胃癌的 一种草药。1991年我国卫生部批准将冬凌草干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药 材标准。我国从二十世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用开始研究， 并提取得到冬凌草乙素。 体内外抗癌实验表明，冬凌草乙素对很多癌细胞系都有明显的抑制杀灭作用。 冬凌草乙素对休外培养的艾氏腹水癌腹水型细胞有明显细胞毒性，其50%抑制浓度为 0. 5ii g/ml。冬凌草乙素对多种移植性肿瘤有抑制作用，它对小白鼠艾氏腹水癌，S180肝癌 及L1型腹水型癌均有明显抗肿瘤作用，使存活期明显延长，并使部分动物长期存活，对网 织细胞肉瘤及肝癌实体型亦有明显抗肿瘤作用(张覃沐等，冬凌草乙素药理作用之研究， 河南医学院学报，1979， (1) :10 ;张覃沐等，冬凌草中又一抗肿瘤有效成份-冬凌草乙素，科 学通报，1980， (22) :1051)。 冬凌草乙素能以时间、剂量方式显著抑制人骨髓瘤细胞系K562和HL-60细胞的增 殖并诱导凋亡。用冬凌草乙素处理细胞48 72h后，可以清楚地观察到细胞凋亡。凋亡发生 时，caspase-3酶原蛋白(32X 103)分裂出17X 103亚单位，同时相对分子质量为116X103 的PARP分裂产生89X 103组分。冬凌草乙素处理细胞24 48h后，Bcl-2表达下调而Bax 表达上调(Liu JJ，et al.Oncol R印，2005， 13 (4) :653)。冬凌草乙素显著抑制人肝癌细胞 系QGY-7701和H印G-2细胞增殖并诱导凋亡，其机制是Survivin和Bcl_2表达下调及Bax 表达上调(Zhang JF， et al. Dig Liver Dis， 2007， 39 (2) :160)。 冬凌草乙素为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇等溶剂。如果采用冬凌草乙素 乙醇溶液静脉注射，大量乙醇对人体产生一定剌激，产生静脉炎等炎症反应，影响了患者适 应性，有时会很难给药。 药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散制剂 对于脂溶性药物的给药有特殊优势。高度分散制剂包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微 粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶、固体分散制剂等。 脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可 以在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在 体内具有耙向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过 融合、内吞等途径进入细胞内(basic DD肌d P即ahadjopoulos D丄iposomes revisited. Science, 1995， 267 :1275)。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、 pH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促 进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂，现在还是基因治疗的一禾中重要载体(Kikuchi H， et al. Genedelivery using liposome technology. J Controlled Rel，1999，62 :269)。 脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈 疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。 一般地，水溶性药物 在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水 相的体积比例不能很大。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率较低(<50%)，有 时还会很低(<5%)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能。如果有合适的脂溶性基团 (如脂肪链)，脂溶性药物分子就可插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容 易脱掉，所以药物的包裹率较高。因此为了增加某些水溶性药物在脂质体中的包裹率，人们 往往采用了制备成带有长脂肪链的脂溶性前体药物的方式(Gulati M， et al. Lipophilic drug derivatives in liposomes. Int J Pharm，1998，165 :129)。 非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60) 在一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有 类似月旨质体的一些体内夕卜特征(Uchegbu IF， Vyas SP. Non—ionic surfactant based vesicles (niosomes)in drug delivery. Int J Pharm，1998，172 :33-70)。 微粒(Microparticles) —般指粒径在微米级的粒子，范围可从1微米到1000微 米。由于其高度分散性，在体内可产生黏附，高的表面积也有助于药物特别是脂溶性药物 的溶出，也會g产生控释效果(Hombreiro-Perez M， et al. Non_degradable microparticles conteining a hydrophilic and/or a lipophilic drug-preparation,characterization and drug release modeling. J Controlled Rel，2003，88 :413-428)。微球(Microspheres) 一般指药物溶解或分散在基质中的微粒(Freiberg S，Zhu XX. Polymer microspheres for controlled drug release. Int JPharm， 2004， 282 :1-18)。将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(Microcapsules)(陆彬主编.药物新剂型与新技 术.北京人民卫生出版社，1998)。 纳米粒(Nanoparticles) —般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性， 它作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采 用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性 好的特点，近年来研究较多。纳米囊(Nanocapsules)特指药物包裹在成膜材料中形成 的纟内米粒子，同样具有纟内米粒的体内夕卜特点(Kreuter J. Nanoparticles—a historical perspective. Int J Pharm，2007，331 :1-10)。 乳剂(emulsions)系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散 于另一相中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂液滴大小一般在0. 1 10微米之间。乳 剂中的液滴分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；脂溶性药 物制成乳剂能保证剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草乙素高度分散制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：佟丽，常菁，
申请(专利权)人：佟丽，常菁，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]