一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物。本发明专利技术揭示了一种将冬凌草甲素与NVP-BEZ235联合应用，治疗神经母细胞瘤的方案；同时，本发明专利技术提供了含有冬凌草甲素与NVP-BEZ235的混合物或药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于肿瘤学领域，更具体地，本专利技术涉及一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物。
技术介绍
神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)与其它大多数肿瘤的区别在于其好发于儿童，其是起源于神经嵴的胚胎性肿瘤，由未分化的交感神经细胞组成。其发病率在15岁以下儿童中约为1/10万，是临床上1岁以内儿童中最常见的恶性肿瘤。由于近年来对神经母细胞瘤的诊断方法和治疗手段的更新改进，神经母细胞瘤患者的整体生存率有较大提高，但高危患儿的生存率与生活质量仍无显著改善。由于高危组恶性程度高、早期发生骨髓和(或)骨转移，并存在微小残留病灶(MRD)等问题，神经母细胞瘤的手术治疗效果十分有限。目前临床上，CiE(顺铂+足叶乙甙)和CDV(环磷酰胺+柔红霉素+长春新碱)交替化疗方案是目前高危组神经母细胞瘤的一线化疗方案，然而完全缓解(CR)和非常好地部分缓解(VGPR)仍低于40％。并且，传统化疗方案对神经母细胞瘤的治疗效果及病人的耐受程度已经接近最大限度，探索更为安全和有效的以分子靶向药物为基础的联合化疗方案也是当务之急。综上，本领域迫切需要寻求更为安全、有效的神经母细胞瘤治疗方案，以提升治愈率，提高临床患儿的生活质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物。在本专利技术的第一方面，提供NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物的用途，用于制备治疗神经母细胞瘤的药物组合物。在一个优选例中，所述的NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物中，NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.1～1:100；较佳地为1:0.2～1:80；更佳地为1:0.3～1:60。在本专利技术的另一方面，提供一种NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物，该混合物中NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.1～1:100；较佳地为1:0.2～1:80；更佳地为1:0.3～1:60。在另一优选例中，所述的混合物中，NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.3875～1:77.5，1:0.4～1:50，1:0.5～1:40，1:0.5～1:30，1:0.5～1:20，1:0.5～1:15，1:0.5～1:10或1:1～1:10等。在本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物，所述的药物组合物中包括：NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物；以及药学上可接受的载体。在一个优选例中，所述的NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物中，NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.1～1:100；较佳地为1:0.2～1:80；更佳地为1:0.3～1:60。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型是：注射剂，输液剂，片剂，胶囊剂，丸剂；较佳地为注射剂。在本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药盒，所述的药盒中，含有：NVP-BEZ235；以及冬凌草甲素。在本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药盒，所述的药盒中，含有所述的混合物。在本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药盒，所述的药盒中，含有所述的药物组合物。在一个优选例中，所述的药盒中还含有：使用说明书，说明治疗神经母细胞瘤的方法。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1.NVP-BEZ235抑制神经母细胞增殖，但不诱导细胞凋亡。(A、B)CCK-8检测不同浓度NVP-BEZ235对SHSY-5Y和SK-N-MC细胞增殖的影响；(C、D)不同浓度NVP-BEZ235处理SHSY-5Y(C)和SK-N-MC(D)细胞后检测MCM2、cleavedCaspase-3、cleavedPARP蛋白水平情况。以GAPDH作为内参。图2.NVP-BEZ235诱导神经母细胞瘤G0/G1期阻滞。(A)不同浓度NVP-BEZ235处理SHSY-5Y和SK-N-MC细胞24h后细胞周期的流式细胞检测情况；(B)不同浓度NVP-BEZ235处理SHSY-5Y和SK-N-MC后细胞周期蛋白的水平。以GAPDH作为内参。(C、D)不同浓度NVP-BEZ235处理SHSY-5Y(C)和SK-N-MC(D)细胞后，细胞周期素cyclinD1和cyclinE蛋白的水平。以GAPDH作为内参。图3.NVP-BEZ235与冬凌草甲素(ORI)联合应用更显著抑制神经母细胞瘤增殖。(A、B)不同浓度NVP-BEZ235处理SHSY-5Y和SK-N-MC细胞后LC3-I/II、P62蛋白表达的情况；以GAPDH作为内参；(C、D)CCK-8检测NVP-BEZ235(500nM)与Oridonin(2μM)单独或联合处理SHSY-5Y、SK-N-MC细胞24h后细胞的增殖情况；(E、F)NVP-BEZ235(500nM)与Oridonin(2μM)单独或联合处理SHSY-5Y、SK-N-MC细胞24h后LC3-I/II、P62蛋白表达的情况。图4.NVP-BEZ235和冬凌草甲素(ORI)具有协同效应。(A、B)不同浓度冬凌草甲素处理SHSY-5Y(A)和SK-N-MC(B)细胞24h后CCK8检测细胞增殖水平；(C、D)不同浓度NVP-BEZ235(BEZ)、冬凌草甲素(Ori)及组合物(Co)处理SHSY-5Y(C)和SK-N-MC(D)细胞的剂量-效应曲线；(E、F)不同浓度NVP-BEZ235和冬凌草甲素组合物合用指数(CombinationIndex，CI)分布图；图5.NVP-BEZ235与冬凌草甲素联合应用诱导神经母细胞瘤细胞凋亡。(A、B)AO/EB检测NVP-BEZ235(500nM)与Oridonin(2μM)单独或联合处理SHSY-5Y、SK-N-MC细胞24h后细胞凋亡的情况；(C、D)NVP-BEZ235(500nM)与Oridonin(2μM)单独或联合处理SHSY-5Y、SK-N-MC细胞24h后细胞cleavedCaspase-3和cleavedPARP蛋白表达情况。图6.NVP-BEZ235与冬凌草甲素联合应用显著抑制裸鼠移植瘤的生长。(A)各组组肿瘤的大小；(B)各处理组肿瘤的平均质量；(C)各处理组肿瘤的HE染色、Ki-67表达及细胞凋亡的情况。具体实施方式本专利技术人经过长期而广泛的研究，意外地发现，将冬凌草甲素与NVP-BEZ235联本文档来自技高网...

【技术保护点】
NVP‑BEZ235和冬凌草甲素的混合物的用途，用于制备治疗神经母细胞瘤的药物组合物。

【技术特征摘要】
1.NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物的用途，用于制备治疗神经母细
胞瘤的药物组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的NVP-BEZ235和冬凌
草甲素的混合物中，NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.1～1:100；
较佳地为1:0.2～1:80；更佳地为1:0.3～1:60。
3.一种NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物，其特征在于，该混合物中，
NVP-BEZ235与冬凌草甲素按照重量比为1:0.1～1:100；较佳地为1:0.2～
1:80；更佳地为1:0.3～1:60。
4.一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，所述的药物
组合物中包括：NVP-BEZ235和冬凌草甲素的混合物；以及药学上可接受的
载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的NVP-B...

【专利技术属性】
技术研发人员：高丰厚，张李迪，刘珍，郭佳慧，卢静，刘珊玲，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第三人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31