针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗靶标制造技术

本发明专利技术公开了针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗靶标。本发明专利技术通过实验证明：LSECtin、BTN3A2及BNT3A3通过促进肿瘤细胞干性的维持促进肿瘤进程，具体体现在促进肿瘤细胞球形成、干性转录因子的表达以及小鼠肿瘤模型中对肿瘤进程的促进；抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用能够有效减缓肿瘤进程，具体体现在降低肿瘤发生率和减缓肿瘤体积增长。

Tumor immunotherapy targets for tumor associated macrophages

The invention discloses a tumor immunotherapy target for tumor related macrophages. It has been proved by experiments that LSECtin, BTN3A2 and BNT3A3 promote tumor progression by promoting the dry maintenance of tumor cells, which are embodied in promoting the formation of tumor cells, the expression of the dry transcription factors and the promotion of the tumor progression in the mouse tumor model, and the inhibition of the interaction between LSECtin and BTN3A2 and BTN3A3 can be effectively reduced. The process of slowing down the tumor is reflected in reducing the incidence of tumor and slowing the growth of tumor volume.

【技术实现步骤摘要】
针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗靶标
本专利技术属于生物
，具体涉及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗靶标。
技术介绍
全球肿瘤发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。目前对于肿瘤的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等，困扰肿瘤治疗的根本问题在于对药物的抵抗和治愈后的复发。研究表明，抗药性以及复发的根本原因在于肿瘤细胞干性的提升。例如，以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、表皮生长因子受体2(HER2)阴性为特征的三阴性乳腺癌往往被认为拥有更高的肿瘤干性特性。还有研究结果显示，大多数非三阴性的乳腺癌病人，往往以三阴性乳腺癌的形式复发，这是造成复发乳腺癌肿瘤具有更高抗药性、更强转移能力的原因。然而，由于三阴性乳腺癌缺乏药物靶点，目前还没有治愈三阴性乳腺癌的治疗方案。肿瘤的干性受基因的多样性、表观遗传以及肿瘤微环境三个因素调控。由于肿瘤细胞存在高度异质性，因此，从基因多样性及表观遗传角度，很难提出行之有效的治疗方案。与之相比，肿瘤微环境浸润的免疫细胞通过交互作用对肿瘤细胞干性的维持与促进作用，因其具有较强的应用前景日益成为研究的热点。基于肿瘤免疫治疗的基本原理，针对免疫细胞对肿瘤细胞交互作用的靶向药物，有望应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统，从而抑制肿瘤的生长、转移与复发。LSECtin(LiverSinusoidalEndothelialCellslectin)是Ⅱ型跨膜糖蛋白，位于人类19p13.3，是C型凝集素家族的新成员。BTN3A2(Butyrophilinsubfamily3memberA2)和BTN3A3(Butyrophilinsubfamily3memberA3)均为Ⅰ型跨膜糖蛋白，位于人类6p22.2，是B7超家族的成员。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供LSECtin的新用途。本专利技术提供了LSECtin在制备具有如下(a1)-(a4)中至少一种功能的产品中的应用：(a1)促进肿瘤进程；(a2)维持或促进肿瘤细胞的干性；(a3)提高肿瘤细胞干性相关特征分子的表达水平；(a4)促进肿瘤细胞内部的STAT3磷酸化。上述应用中，所述促进肿瘤进程体现在提高肿瘤细胞的成瘤率和/或增大肿瘤细胞的体积和/或提高肿瘤细胞的转移能力。上述应用中，所述肿瘤细胞干性相关特征分子为Oct4基因和/或Nanog基因和/或Sox基因。上述应用中，所述产品为药品。上述应用中，所述肿瘤为如下c1)或c2)：c1)浸润肿瘤相关巨噬细细胞表达LSECtin的肿瘤；c2)表达BTN3A2和/或BTN3A3的肿瘤；所述肿瘤具体为乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、骨巨细胞瘤、肾癌、喉癌或腮腺癌。本专利技术的另一个目的是提供抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用的物质的新用途。本专利技术提供了抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用的物质在制备具有如下(b1)-(b5)中至少一种功能的产品中的应用：(b1)治疗和/或预防肿瘤；(b2)抑制肿瘤进程；(b3)抑制肿瘤细胞干性的维持或促进；(b4)抑制肿瘤细胞干性相关特征分子的表达；(b5)抑制肿瘤细胞内部STAT3磷酸化。上述应用中，所述抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用的物质为如下任一种：干扰BTN3A2和BTN3A3表达的RNA分子、抗LSECtin抗体、LSECtin小分子抑制剂、LSECtin可溶性蛋白、干扰LSECtin表达的RNA分子、抗BTN3A2抗体、BTN3A2小分子抑制剂、BTN3A2可溶性蛋白、干扰BTN3A2表达的RNA分子、抗BTN3A3抗体、BTN3A3小分子抑制剂、BTN3A3可溶性蛋白和干扰BTN3A3表达的RNA分子。上述应用中，所述干扰BTN3A2和BTN3A3表达的RNA分子和所述干扰BTN3A3表达的RNA分子均为如下b1)-b4)：b1)序列4所示的shRNA分子；b2)将序列4删除或增加或改变一个或几个核苷酸，且与序列4相同功能的核苷酸；b3)序列5所示的shRNA分子；b4)将序列5删除或增加或改变一个或几个核苷酸，且与序列5相同功能的核苷酸。上述应用中，所述肿瘤细胞干性相关特征分子为Oct4基因和/或Nanog基因和/或Sox基因。上述应用中，所述抑制肿瘤细胞的生长体现在降低肿瘤细胞的成瘤率和/或减小肿瘤细胞的体积。上述应用中，所述产品为药品。上述应用中，所述肿瘤为如下c1)或c2)：c1)浸润肿瘤相关巨噬细细胞表达LSECtin的肿瘤；c2)表达BTN3A2和/或BTN3A3的肿瘤；所述肿瘤具体为乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、骨巨细胞瘤、肾癌、喉癌或腮腺癌。本专利技术还有一个目的是提供一种产品。本专利技术提供的产品的活性成分为LSECtin，所述产品的用途为如下(1)-(4)中的至少一种：(1)促进肿瘤进程；(2)维持或促进肿瘤细胞的干性；(3)提高肿瘤细胞干性相关特征分子的表达水平；(4)促进肿瘤细胞内部的STAT3磷酸化。上述产品中，所述促进肿瘤细胞的生长体现在提高肿瘤细胞的成瘤率和/或增大肿瘤细胞的体积。上述产品中，所述肿瘤细胞干性相关特征分子为Oct4基因和/或Nanog基因和/或Sox基因。上述产品中，所述产品为药品。上述产品中，所述肿瘤为如下c1)或c2)：c1)浸润肿瘤相关巨噬细细胞表达LSECtin的肿瘤；c2)表达BTN3A2和/或BTN3A3的肿瘤；所述肿瘤具体为乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、骨巨细胞瘤、肾癌、喉癌或腮腺癌。本专利技术的最后一个目的是提供LSECtin作为靶点的新用途。本专利技术提供了LSECtin作为靶点在肿瘤免疫治疗中的应用。本专利技术还提供了LSECtin作为靶点在开发或设计肿瘤免疫治疗药物中的应用。上述应用中，所述产品为药品。上述应用中，所述肿瘤为如下c1)或c2)：c1)浸润肿瘤相关巨噬细细胞表达LSECtin的肿瘤；c2)表达BTN3A2和/或BTN3A3的肿瘤；所述肿瘤具体为乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、骨巨细胞瘤、肾癌、喉癌或腮腺癌。上述应用或产品中，所述LSECtin为如下1)或2)：1)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的蛋白质；2)将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列1衍生的蛋白质。所述BTN3A2为如下1)或2)：1)由序列表中序列2所示的氨基酸序列组成的蛋白质；2)将序列2的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列2衍生的蛋白质；所述BTN3A3为如下1)或2)：1)由序列表中序列3所示的氨基酸序列组成的蛋白质；2)将序列3的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列3衍生的蛋白质。本专利技术通过实验证明：LSECtin、BTN3A2及BNT3A3通过促进肿瘤细胞干性的维持促进肿瘤进程，具体体现在促进肿瘤细胞球形成、干性转录因子的表达以及小鼠肿瘤模型中对肿瘤进程的促进；抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3的相互作用能够有效减缓肿瘤进程，具体本文档来自技高网...

【技术保护点】
LSECtin在制备具有如下(a1)‑(a4)中至少一种功能的产品中的应用：(a1)促进肿瘤进程；(a2)维持或促进肿瘤细胞的干性；(a3)提高肿瘤细胞干性相关特征分子的表达水平；(a4)促进肿瘤细胞内部的STAT3磷酸化。

【技术特征摘要】
1.LSECtin在制备具有如下(a1)-(a4)中至少一种功能的产品中的应用：(a1)促进肿瘤进程；(a2)维持或促进肿瘤细胞的干性；(a3)提高肿瘤细胞干性相关特征分子的表达水平；(a4)促进肿瘤细胞内部的STAT3磷酸化。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述促进肿瘤进程体现在提高肿瘤细胞的成瘤率和/或增大肿瘤细胞的体积和/或提高肿瘤细胞的转移能力；和/或，所述肿瘤细胞干性相关特征分子为Oct4基因和/或Nanog基因和/或Sox基因。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述产品为药品；和/或，所述肿瘤为如下c1)或c2)：c1)浸润肿瘤相关巨噬细细胞表达LSECtin的肿瘤；c2)表达BTN3A2和/或BTN3A3的肿瘤；所述肿瘤具体为乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、骨巨细胞瘤、肾癌、喉癌或腮腺癌。4.抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用的物质在制备具有如下(b1)-(b5)中至少一种功能的产品中的应用：(b1)治疗和/或预防肿瘤；(b2)抑制肿瘤进程；(b3)抑制肿瘤细胞干性的维持或促进；(b4)抑制肿瘤细胞干性相关特征分子的表达；(b5)抑制肿瘤细胞内部STAT3磷酸化。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述抑制LSECtin与BTN3A2及BTN3A3相互作用的物质为如下任一种：干扰BTN3A2和BTN3A3表达的RNA分子、抗LSECtin抗体、LSECtin小分子抑制剂、LSECtin可溶性蛋白、干扰LSECtin表达的RNA分子、抗BTN3A2抗体、BTN3A2小分子抑制剂、BTN3A2可溶性蛋白、干扰BTN3A2表达的RNA分子、抗BTN3A3抗体、BTN3A3小分子抑制剂、BTN3A3可溶性蛋白和干扰BTN3A3表达的RNA分子；和/或，所述干扰BTN3A2和BTN3A3表达的RNA分子和所述干扰BTN3A3表达的RNA分子均为如下b1)-b4)：b1)序列4所示的shRNA分子；b2)将序列4删除或...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐丽，贺福初，柳迪，王兴，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京蛋白质组研究中心，
类型：发明
国别省市：北京,11