2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1制造技术

本发明专利技术公开2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1、其制备方法、包含其和用其制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】2- ((R) -2-甲基R比略烧-2-基）-1Η-苯并咪畦-4-甲醜胺 晶形1 本申请是申请日为2008年10月10日的中国专利申请200880111619. 2 "2-(佩 -2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1"的分案申请。
[000引本专利技术设及2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺，在本文也 称为ΑΒΤ-888、晶形1，其制备方法，包含所述晶形和用所述晶形制备的组合物，和用其治疗 患病患者的方法。
技术介绍
[000引多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)具有促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞 死亡和调节免疫反应的重要作用。已证实PARP抑制剂在多种疾病模型中有效，如已显示 在带瘤动物中限制肿瘤生长的2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺 (ΑΒΤ-888)。ΑΒΤ-888的结晶度可影响其稳定性、溶解度、溶出速率、硬度、压缩性和烙点及其它 物理和机械特性。因为制备和配制ΑΒΤ-888的方便程度取决于一部份（如果并非全部）运 些特性，所W在化学和治疗领域仍然需要鉴定ΑΒΤ-888晶形和重复制备它们的方法。 附图简述 图1显示ΑΒΤ-888晶形1理论上的粉末X射线衍射任X畑）光谱。 图2显示ΑΒΤ-888晶形1的实测ΡΧ畑光谱。[000引图3显示ΑΒΤ-888晶形1的差示扫描量热（DSC)谱。[000引 图4显示ΑΒΤ-888晶形1的红外們八时光谱。图5显示ΑΒΤ-888晶形1的Raman光谱。[001U图6显示ΑΒΤ-888晶形2理论上的PX畑光谱。[001引图7显示ΑΒΤ-888晶形2的实测ΡΧ畑光谱。[001引图8显示ΑΒΤ-888晶形2的红外們八时光谱。图9显示ΑΒΤ-888晶形2的Raman光谱。
技术实现思路
[001引本专利技术的一个实施方案设及2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲 酷胺晶形1，在约-100°C在四方晶系和P432i2空间群中W化7107A照射测量时，所述 晶形的特征在于各晶格参数值曰、b和C为8.218A主0.002A、8.218在:H).002A和 36.G6A主Q.01A和α、β和 丫值为 90。。 另一个实施方案设及2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺 晶形1，当在约25°CWL34178A照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2Θ值约9.9°、11.0°和11.8。，和一个或不止一个附加峰具有各2Θ值约14. 6。、15. 2°、 18. 2。、19.6。、20. 3。、21.3。、22. 5。、22. 8。、24. 7。、28. 5。和 29. 1°。 还有另一个实施方案设及包含赋形剂和2-( (R)-2-甲基化咯烧-2-基）-lH-苯 并咪挫-4-甲酯胺晶形1的组合物，在约-100 °C在四方晶系和P432i2空间群 中W化71Q7A照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值曰、b和C为 8,2!8A止 0.002A、S.218A止化002A和：?6.06A止0.0?A和α、0和 丫值为 90。。 [001引另一个实施方案设及包含赋形剂和2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的组合物，在约25ΓΚ1.54Π8A照射测量时，所述晶形的特征在于 粉末衍射图具有各2Θ值约9. 9°、11. 0°和11.8。，和一个或不止一个附加峰具有各2Θ 值约 14.6°、15. 2°、18. 2°、19. 6°、20. 3°、21.3°、22. 5°、22. 8°、24. 7°、28. 5° 和 29. 1。。 还有另一个实施方案设及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的 2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，包括或不包括一种或不 止一种其它抗癌药，在约-l〇〇°C在四方晶系和P432i2空间群中化化7107A照射测量时，所 述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和C为8.2:18基主Q.002A、8.2:18A±往.002A和 M,06A尘0.饥A和α、β和丫值为90。。 还有另一个实施方案设及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的 2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，包括或不包括一种或不止 一种其它抗癌药，在约25°CWU4178Λ照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具 有各2Θ值约9.9°、11.0°和11.8。，和一个或不止一个附加峰具有各2Θ值约14.6。、 15. 2。、18. 2。、19.6。、20. 3。、21.3。、22. 5。、22. 8。、24. 7。、28. 5。和 29. 1°。[002。 还有另一个实施方案设及制备2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的方法，包括：[002引制备2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺； 提供含有2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺和溶剂的混合 物，其中使2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺完全溶于溶剂中； 使2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1存在于混合 物中，所述2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，当被分离并在 约-100°C在四方晶系和Ρ432ι2空间群中W化7107Α照射测量时，其特征在于各晶格参数值 曰、b和C为8.218A±化〇〇2泉、8.218A止-0.002A和％.鞭A止化01A和曰、β和丫 值为90° ;和[002引分离2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。 还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2-((时-2-甲基化咯 烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。 还有另一个实施方案设及制备2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的方法，包括：[002引制备2-(佩-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺；在约82°C提供含有2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺和 2-丙醇的混合物，其中使2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺完全溶 于2-丙醇中； 通过降低其溫度使2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1 存在于混合物中，其中当被分离并在约-l〇〇°C在四方晶系和P432i2空间群中W化7107A照射测量时，2-((时-2-甲基化咯烧-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1的特征在于各 晶格参数值曰、b和C为8.2.18Λ止0.002A、8.2?8A主0.002A和36.06Ai0.0!A和 曰、β和丫值为90°讯[003U分离2-((R)-2-甲基化咯烧-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2-((时-2-甲基化咯 烧-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。[003引在制备2-(佩-2-甲基化咯烧-本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑((R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑4‑甲酰胺晶形1，当在约‑100℃在四方晶系和P43212空间群中以0.7107 Å照射测量时，所述晶形1的特征在于各晶格参数值a、b和c为8.218 Å ± 0.002Å、8.218 Å± 0.002 Å和36.06 Å ± 0.01 Å和α、β和γ值为90°。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L科拉奇科夫斯基，
申请(专利权)人：艾伯维巴哈马有限公司，
类型：发明
国别省市：巴哈马;BS