一种格列美脲δ晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及格列美脲δ晶型，其制备方法如下：将格列美脲晶型Ⅰ在100℃‑120℃的温度下溶于N‑甲基吡咯烷酮中；在‑80℃‑0℃下结晶，结晶过程中可以加入格列美脲δ晶型晶种，结晶时间为24‑72小时；常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲δ晶型。本发明专利技术公开的格列美脲δ晶型与现有文献里的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的格列美脲的晶型形态。

A delta glimepiride crystal and preparation method thereof

The present invention relates to glimepiride delta crystal, its preparation method is as follows: glimepiride crystal form I dissolved in N methyl pyrrolidone at 100 DEG C under temperature of 120 DEG; crystallization in 80 DEG C 0 DEG C, the crystallization process can join delta crystalline glimepiride, crystallization time was 24 72 hours; room temperature thawing, filtering to obtain a solid, namely delta crystal glimepiride. X - ray powder diffraction, crystal crystal delta glimepiride glimepiride disclosed by the invention with the existing literature in the differential scanning patterns are different, so the solid form is the crystal form a completely different from the existing glimepiride.

【技术实现步骤摘要】
一种格列美脲δ晶型及其制备方法[
]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种格列美脲δ晶型及其制备方法。[
技术介绍
]按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病可分为1型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，是第三代磺酰脲类降糖药，主要用于饮食或运动治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。格列美脲降血糖具有快速、高效、持久、用量少(2-4mg/d)、副作用小的特点。体内外研究发现，格列美脲是胰外作用最强的磺酰脲类药物，其激活糖原合成酶活性是格列本脲的2.5倍。格列美脲不会影响心肌缺血适应，可以明显减少低血糖的发生。有良好的抗血小板聚集作用，对防止血栓的形成有利。每日仅需用药一次，不失为理想的降糖药，有良好的发展前景和可观的经济效益。目前我国已有30多家企业获得格列美脲的生产批文，市售格列美脲的剂型主要为片剂，另有分散片、口腔崩解片、胶囊和滴丸。格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺，略溶于二氯甲烷、四氢呋喃，微溶于1,4-二氧六环、环己酮、1,2-二氯乙烷，极微溶于乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，不溶于水、1,4-丁二醇、环己烷、正庚烷、四氯化碳，为BCSⅡ类药物，其溶解性低、溶出速率差是导致生物利用度低的主要原因。格列美脲有无定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ为相对较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]ActaCryst.(1997).1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphismofglimepiride:Crystallographicstudy,thermaltransitionsbehavioranddissolutionstudy[J].S.T.P.PharmaSci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。本专利技术的研究目的是从格列美脲晶型研究入手，通过晶型筛选技术，寻找格列美脲的优势晶型物质状态，以提高溶解度，进而提高生物利用度。本专利技术成功制备了一种格列美脲δ晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。[
技术实现思路
]本专利技术的目的是制备得到一种格列美脲δ晶型,其溶解度较文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，有显著提高。格列美脲δ晶型具有以下特征：1、粉末X射线衍射仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)靶：Cu-Kα辐射波长：X-射线光管电压：45kVX-射线光管电管流：40mA步长：0.01313°扫描速度：0.041683°/s扫描范围：5°-40°结果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°处有特征峰。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：DSCQ2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)温度范围：30℃-225℃升温速度：10℃/min结果表明：格列美脲δ晶型分别在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸热峰。3、热重分析法(TGA)仪器：TGAQ500热重分析仪(美国，TA仪器)温度范围：30℃-400℃升温速度：10℃/min结果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范围内失重18.25％。本专利技术的另一目的是提供一种制备格列美脲δ晶型的方法。将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃温度下溶于N-甲基吡咯烷酮中；在-80℃-0℃下结晶，结晶时间为24-72小时；常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲δ晶型。其中结晶温度优选为-80℃--24℃；在结晶过程中可以加入格列美脲δ晶型晶种。本专利技术中公开的格列美脲δ晶型与已有报道的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的格列美脲的晶型形态。同时该新δ晶型的溶解度高于已知格列美脲较稳定的晶型，可提高格列美脲溶解性。[附图说明]图1是本专利技术格列美脲δ晶型的XRPD衍射图谱；图2是本专利技术格列美脲δ晶型的DSC图；图3是本专利技术格列美脲δ晶型的TGA图。[具体实施方式]检测方法1、粉末X射线衍射仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)靶：Cu-Kα辐射波长：X-射线光管电压：45kVX-射线光管电管流：40mA步长：0.01313°扫描速度：0.041683°/s扫描范围：5°-40°结果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°处有特征峰；如图1所示。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：DSCQ2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)温度范围：30℃-225℃升温速度：10℃/min结果表明：格列美脲δ晶型分别在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸热峰，如图2所示。3、热重分析法(TGA)仪器：TGAQ500热重分析仪(美国，TA仪器)温度范围：30℃-400℃升温速度：10℃/min结果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范围内失重18.25％，如图3所示。本专利技术的另一目的是提供一种制备格列美脲δ晶型的方法。将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溶于N-甲基吡咯烷酮中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ；在-80℃-0℃(优选为-80℃-24℃)下结晶，在结晶的过程中可以加入格列美脲δ晶型晶种，结晶时间为24-72小时；常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲δ晶型。实施例1：格列美脲δ晶型制备方法将1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，120℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶48小时，过滤分离，得格列美脲δ晶型。实施例2：格列美脲δ晶型制备方法将1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，110℃下搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶36小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲δ晶型。实施例3：格列美脲δ晶型制备方法将1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，100℃下搅拌至完全溶解，置于-80℃下结晶24小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲δ晶型。实施例4：格列美脲δ晶型制备方法将320mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮0.6ml，100℃搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶72小时，过滤分离，得格列美脲δ晶型。实施例5：格列美脲δ晶型制备方法将320mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮0.6ml，100℃搅拌至完全溶解，-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种格列美脲δ晶型，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°处有特征峰；使用差示扫描量热法分析时，格列美脲δ晶型分别在73.55℃、208.06℃(onset temperature)有吸热峰；使用热重分析法分析时，在30‑100℃范围内失重18.25％。

【技术特征摘要】
1.一种格列美脲δ晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°处有特征峰；使用差示扫描量热法分析时，格列美脲δ晶型分别在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸热峰；使用热重分析法分析时，在30-100℃范围...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，安妮·齐默尔曼，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44