一种克唑替尼药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种克唑替尼药物组合物及其制备方法和应用。克唑替尼药物组合物，包含克唑替尼和纤维素衍生物形成的无定型固体分散体与第二纤维素衍生物。该组合物为稳定的无定型态，且在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下保持无定型态至少30天。该组合物比对照物在唾液、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度；其中，所述对照物为克唑替尼游离碱。该组合物同时拥有较好的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度。的工艺温度。的工艺温度。

【技术实现步骤摘要】
一种克唑替尼药物组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的，本专利技术涉及一种克唑替尼药物组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]克唑替尼是由美国辉瑞制药研发的一种针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物，商品名赛可瑞，赛可瑞是肺癌靶向治疗领域内前沿和划时代的药物，2011年8月在美国获批上市，年底被写进国际上的肺癌治疗指南，作为ALK阳性患者的一线用药。2013年2月25日，在中国获批，这是第一个用于经SFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗的药物。
[0003]原研辉瑞在WO2007/066185报道了克唑替尼的晶型1，为商用产品所使用晶型。WO2013181251A9中报道了采用冷冻干燥的方法制备克唑替尼的无定型以及其盐型的多晶型。
[0004]依据原研辉瑞的说明书，克唑替尼在水中溶解度具有严重的pH依赖性，pH从1到8.4，溶解度降低10倍以上。其为BCS IV类，口服相对生物利用度为43％(范围为32％～66％)。具有,食物效应，高脂膳食可使克唑替尼的AUC0‑
INF
和C
max
降低约14％。
[0005]为了提高克唑替尼的溶解度，CN104971054A公开了一种克唑替尼胶囊的制备方法，专利中提到研究过程中发现克唑替尼原料药几乎不溶于水，导致克唑替尼溶出度较低，影响生物利用度，使药物疗效较差，但是该专利采用常规的胶囊制剂方法进行生产，未提到制备方法对溶出行为的改善；CN104434880A专利技术了一种克唑替尼微球缓释胶囊制备方法，也未提到对溶出的改善；CN 115887406A一种将克唑替尼和微粉化的预胶化淀粉混合，并制备成胶囊制剂，在pH＝6.8的条件下溶出30min仅提升1.2倍，其提升程度较低。同时，在CN 115887406A中提及到生产过程中本领域技术人员所熟知的常规方法如降低主药粒径和添加增溶剂等都无法有效提高克唑替尼胶囊的溶出度。
[0006]药物的无定型因为其分子的无序排布，相对与其晶态而言，在体液中具有更高的溶解速率。但是，也因为无定型药物内分子的不稳定，容易转化为药物的晶态，成为药物制备无定型的障碍。同时，在一些案例中发现单纯的制备成克唑替尼固体分散体所能提升幅度有限，无法有效降低克唑替尼的剂量。

技术实现思路

[0007]为此，本专利为了提高的克唑替尼的溶出速率，并解决药物无定型的不稳定的问题，避免表面活性剂的毒性，本专利提出了一种药物组合物以及采用该药物组合物制备的药物制剂，在唾液、小肠环境下具有更高的溶出度。
[0008]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种克唑替尼药物组合物及其制备方法。该药物组合物以稳定的无定型态存在，具有较高的热稳定性，且在唾液、肠道的pH环境下相对常规的固体分散体、游离碱、盐等具有更高的瞬时溶
解度和溶出速度；该组合物可通过制备成多种形式的药物制剂进行给药。
[0009]本专利技术的第一方面，提出一种克唑替尼药物组合物，包含克唑替尼和纤维素衍生物形成的无定型药物组合物。
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)其中至少一种。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)至少一种。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述的克唑替尼与纤维素衍生物的质量比为1:10～10:1。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，克唑替尼：HPMCP：HPMCAS的质量比为2：3：2。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，克唑替尼：HPMCAS(内加)：HPMCAS(外加)的质量比为2：3：2。本专利技术的第二方面，提出一种上述克唑替尼药物组合物的制备方法，将克唑替尼和第一纤维素衍生物溶解于溶剂中，然后将溶剂除去，获取固体分散体。后与第二纤维素衍生物物理混合而得。
[0015]优选，将克唑替尼和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶解于溶剂中，然后将溶剂除去，获取固体分散体，再将固体分散体与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯物理混合。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中一种或几种形成的混合溶剂。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，由克唑替尼和纤维素衍生物溶解于溶剂中形成溶液，并通过喷雾干燥的方式将溶剂除去。
[0018]本专利技术的第三方面，提出一种包含本专利技术克唑替尼药物组合物的药物制剂。本专利技术制备出的药物组合物可以与药学可接受载体和常用辅料根据公开的常规技术形成制剂。可以例举的有润滑剂、填充剂、崩解剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
[0019]本专利技术的第四个方面是提供克唑替尼的药物组合物或其药物制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
[0020]实施本专利技术克唑替尼的药物组合物，至少具有如下有益的效果：
[0021]该组合物为稳定的无定型态，且在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下保持无定型态至少30天。该组合物比对照物在唾液、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度；其中，所述对照物为克唑替尼游离碱。该组合物同时拥有较好的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度。
附图说明
[0022]下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的说明，其中：
[0023]图1为本专利技术实施例1中制得的克唑替尼：HPMCP无定型固体分散体的X
‑
射线粉末衍射图。
[0024]图2为本专利技术实施例2中制得的克唑替尼：HPMCP：HPMCAS药物组合物的X
‑
射线粉末衍射图。
[0025]图3为本专利技术实施例3中制得的克唑替尼：HPMCAS无定型固体分散体的X
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射线粉末衍射图。
[0026]图4为本专利技术实施例4中制得的克唑替尼：HPMCAS：HPMCAS药物组合物的X
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射线粉末衍射图。
[0027]图5为本专利技术实施例1制得克唑替尼：HPMCP无定型固体分散体差示扫描量热法测得图谱。
[0028]图6为本专利技术实施例3制得克唑替本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克唑替尼药物组合物，其特征在于，包含克唑替尼和纤维素衍生物形成的无定型药物组合物。2.根据权利要求1所述的克唑替尼药物组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸纤维素偏苯三酸酯，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯其中至少一种。3.根据权利要求2所述的克唑替尼药物组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。4.根据权利要求1所述的克唑替尼药物组合物，其特征在于，所述的克唑替尼与纤维素衍生物的质量比为1:10～10:1。5.根据权利要求1所述的克唑替尼药物组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，克唑替尼：HPMCP：HPMCAS的质量比为2：3：2。6.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，杨海武，林柳燕，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：