巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。所述新晶型的溶出速度较快，利于在人体胃肠道内的吸收，提高药物的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物晶型领域，尤其涉及一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法。
技术介绍
流感具有传染性强、传播速度快的特点。每年有大约300-500万严重流感患者。流感对公众健康及安全构成重大威胁，因此安全有效的治疗方案至关重要。由于流感病毒可对药物产生耐药性，因此提供更多以不同机制抑制病毒的治疗方案对人类公共卫生至关重要。巴洛沙韦酯(BaloxavirMarboxil)，其化学名为(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，化学式为C27H23F2N3O7S，相对分子质量571.55，化学结构如下所示：2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(BaloxavirMarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是少数可以抑制流感病毒增殖的新药之一。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。Xofluza是近20年以来，FDA批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药。巴洛沙韦酯是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有的抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶。与这些药物相比，巴洛沙韦酯靶向病毒复制周期的更早阶段。日本专利JP6249434B1及其同族专利公开了巴洛沙韦酯的三种晶型及制备方法，并命名为I型，II型，III型。其中，I型结晶为专利JP6590436B1及其同族专利中制备固体制剂所采用的晶型。药物分子在同一晶格中形成有规律的排布而形成多晶型现象。多晶型修饰属于分子级别的修饰，其影响药物的物理性质。通过多晶型修饰，可改善药物的成药性能，包括但不限于：溶出速度、溶解度、稳定性、结晶度、流动性、可压性等，从而获得的晶型在制剂方面有优势。Xofluza作为一种口服制剂，其生物利用度受到溶解度和溶出速度的影响。固体口服药物的吸收必须考虑的因素之一是药物在胃肠道中的溶解，药物通过溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此，药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。综上，通过对巴洛沙韦酯分子在晶型方面的修饰，可持续改善其成药性质，从而获得制剂性能方面的提升。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于，对巴洛沙韦酯进行晶型修饰，从而提升它的溶出速度，同时保持一定的物理稳定性，提供一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种巴洛沙韦酯的新晶型，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。优选地，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：优选地，所述新晶型还可包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式。一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，包括以下步骤：取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入甲基叔丁基醚；将所得悬浊液进行搅拌，过滤后所得固体即为所述巴洛沙韦酯的新晶型。一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入良溶剂溶清；再加入抗溶剂，然后保温搅拌析晶得所述新晶型。优选地，所述良溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、丙酮、环己酮中的一种。优选地，所述抗溶剂包括：甲基叔丁基醚、二甲苯、环己烷中的一种。一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入环己酮溶清，敞口搅拌挥干，得所述新晶型。一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入乙酸乙酯，加热搅拌溶清后低温静置，析出的固体即为所述新晶型。一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入溶剂溶清，加入1-10％质量的吐温80，挥发溶剂得所述新晶型，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯。实施本专利技术的巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法，具有以下有益效果：新晶型的溶出速度较快，利于在人体胃肠道内的吸收，提高药物的生物利用度。附图说明下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明，附图中：图1为本专利技术新晶型的X射线粉末衍射图。图2为本专利技术新晶型的拉曼光谱图。图3为巴洛沙韦酯无定型的X射线粉末衍射图。具体实施方式为了对本专利技术的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本专利技术的具体实施方式。术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与晶格空间排列的多种晶体结构。术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当提及图谱或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X射线粉末衍射峰，其X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是±0.2个单位或±0.1个单位或±0.05个单位，因此，所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。所述晶型的X射线粉末衍射峰，其X射线粉末衍射图谱的衍射峰相对强度受到粉末粒径、形态等的影响，如本领域人员所知，该现象称为“择优取向”。因此，所述衍射峰的相对强度数值不能视为绝对的。如图1所示，本专利技术一个优选实施例中的巴洛沙韦酯的新晶型，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。


2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：








3.根据权利要求1或2所述的巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，还包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式。


4.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取日本专利JP6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入甲基叔丁基醚；
将所得悬浊液进行搅拌，过滤后所得固体即为所述巴洛沙韦酯的新晶型。


5.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，取日本专利JP65904...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，高明，姜颖姿，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44