一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。所述多晶型物的X‑射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；

【技术实现步骤摘要】
一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
本专利技术涉及化学制药领域，尤其涉及一种多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。
技术介绍
多替拉韦钠(Dolutegravirsodium)，商品名TIVICA，是由ViiV开发的新药，2013年8月12日经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和年满12岁的儿童患者。多替拉韦钠的化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺,钠盐(1:1)，其结构式如式Ⅱ：其关键中间体的化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，其结构式如式Ⅲ：Org.ProcessRes.Dev.,DOI:10.1021/acs.oprd.6b00156等文献报道了在制备多替拉韦过程中会产生2个关键杂质，即结构式如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ的开环杂质，这两杂质难以去除；尤其是如式Ⅴ的开环杂质，甚至需要和叔丁基二甲氯硅烷反应后的衍生物才有一定的去除效果。因此，本领域迫切需要提供一种使制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质可以被简便有效去除的方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种多替拉韦钠关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物。本专利技术还提供所述多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的制备方法。本专利技术的又提供所述多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物在去除制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质中的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种结构如式I所示的多晶型物，所述多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；其中，n为0.2-1。在另一实施方式中，所述多晶型物有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在另一实施方式中，所述多晶型物差示扫描量热分析在112±6℃和141±6℃处有特征吸热峰。在另一实施方式中，所述多晶型物差示扫描量热法分析有如图2所示图谱。在另一实施方式中，所述多晶型物热重分析在130℃前失重3.5-16.5％。在另一实施方式中，所述多晶型物热重分析有如图3所示图谱。在另一实施方式中，所述多晶型物的核磁分析图谱在5.30±0.1处有二氯甲烷的特征化学位移峰，氢个数在0.4-2。在另一实施方式中，所述多晶型物的核磁分析有如图4所示图谱。在本专利技术的第二方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的多晶型物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)在0-70℃将结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体和有机溶剂混合，得到溶液1；所述有机溶剂为二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂；(2)在0-70℃将溶液1与抗溶剂混合析出如上所述的本专利技术提供的多晶型物；。在另一实施方式中，所述含有二氯甲烷的混合溶剂是使二氯甲烷与选自下述的溶剂混合而得：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈。在另一实施方式中，所述抗溶剂选自正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、石油醚或水。在另一实施方式中，步骤(1)中结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体与二氯甲烷的重量比为50:1-1:50；优选为20:1-1:20；更优选为10:1-1:10。在本专利技术的第三方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的多晶型物在制备多替拉韦或多替拉韦钠中的应用。据此，本专利技术提供了一种使制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质可以被简便有效去除的方法。附图说明图1是本专利技术提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的XRPD谱图。图2是本专利技术提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的DSC谱图。图3是本专利技术提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的TGA谱图。图4是本专利技术提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的HNMR谱图。图5是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的XRPD谱图。图6是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的DSC谱图。图7是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的TGA谱图。图8是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的HNMR谱图。图9是本专利技术提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的实物图。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，意外地发现了多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物制备方法简便，并且具有纯度高、稳定性好、流动性好、便于储存等优点，而且可使多替拉韦过程中产生的两个关键杂质，即式Ⅳ和式Ⅴ化合物有效去除。在此基础上，完成了本专利技术。本文所用的结构式如下表所列：结构如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的鉴定和性质专利技术人在获得如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用BrukerD8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。本专利技术的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本专利技术的多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：7.84、9.58、11.14、12.00、13.15、15.04、15.67、16.20、17.54、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；优选在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构如式I所示的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；/n

【技术特征摘要】
1.一种结构如式I所示的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；



其中，n为0.2-1。


2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。


3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物差示扫描量热分析在112±6℃和141±6℃处有特征吸热峰。


4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物热重分析在130℃前失重3.5-16.5％。


5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的核磁分析图谱在5.30±0.1处有二氯甲烷的特征化学位移峰，氢个数在0.4-2。
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨伟，毛锋旺，韩兆萌，李功勇，
申请(专利权)人：上海启讯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31