一种化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种化合物及其制备方法和用途。所述化合物为反式(N

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种氨甲环酸中间体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]氨甲环酸化学名为反式
‑4‑
氨甲基环己烷甲酸(Tranexamic Acid)，又称为止血环酸，止血作用只有反式物有效，顺式物几乎无效。通过对结合与纤维蛋白溶酶原分子上赖氨酸的可逆性阻断，从而产生抗溶解纤维蛋白原的作用，能稳定纤维蛋白。对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂。临床上被广泛应用于外科、内科、泌尿科和妇产科等领域的各种出血性疾病和手术时异常出血等。同时氨甲环酸也被广泛作为原料生产日化产品，如护肤品、牙膏等。
[0003]目前国内外报道的氨甲环酸的制备方法很多，例如1,4
‑
环己烷二甲醇法。CN110156620和IN2010CH03367报道了以1,4
‑
环己烷二甲醇为起始原料，经卤化、氧化、氨化和构型转化得到氨甲环酸。该方法涉及的反应都为简单常见的反应，反应条件较温和。但是IN2010CH03367氧化时产生大量废水。CN110156620卤代时采用盐酸，该步反应和氨化反应活性低，采用氢碘酸不经济。CN110156620氧化时采用亚硝酸盐为氧化剂，在体系容易产生亚硝基胺类的高风险基因毒杂质。
[0004]因此本领域迫切需要开发一条绿色的和成本有竞争力的工艺路线。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供一种新的氨甲环酸合成工艺。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供一种式Ⅲ化合物：
[0007][0008]在本专利技术的第二方面，提供一种式Ⅲ化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇与邻苯二甲酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺的盐进行反应得到结构如式Ⅲ所示的反式(N
‑
邻苯二甲酰亚胺甲基)
‑4‑
羟甲基
‑
环己烷；
[0009][0010]在另一实施方式中，使顺反混合的1,4
‑
环己烷二甲醇在碱性条件下构型转换得到结构如式Ⅰ所示的反式1,4
‑
环己烷二甲醇后与氢溴酸反应生成结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇；
[0011][0012]在本专利技术的第三方面，提供一种结构如式Ⅲ所示的化合物的用途；所述用途包括使结构如式Ⅲ所示的化合物用于制备氨甲环酸。
[0013]在本专利技术的第四方面，提供一种氨甲环酸的制备方法，所述方法包括步骤：
[0014](a)使结构如式Ⅲ所示的化合物在氧化剂、催化剂和空气作用下反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；和
[0015](b)使结构如式Ⅳ所示的化合物在碱存在下脱保护得到氨甲环酸；
[0016][0017]在另一实施方式中，所述氧化剂为重金属硝酸盐或重金属氯化盐。
[0018]在另一实施方式中，所述氧化剂选自Co(NO3)3、Fe(NO3)3、Ni(NO3)3、Cu(NO3)2、FeCl3或CuCl2。
[0019]在另一实施方式中，所述催化剂选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物、4
‑
羟基
‑
2,2,6,6
‑
四甲基
‑
哌啶
‑1‑
氧基、4
‑
甲氧基
‑
2,2,6,6
‑
四甲基
‑
哌啶
‑1‑
氧基或4
‑
苯甲酰氧基
‑
2,
2,6,6
‑
四甲基
‑
哌啶
‑1‑
氧基。
[0020]在另一实施方式中，步骤(a)的反应温度为0
‑
100℃。
[0021]在另一实施方式中，步骤(b)中的碱选自下述的一种或两种以上：氨水、有机胺、肼系列化合物、碱金属或碱土金属的氢氧化物、C1‑
C5的醇所生成的钠、钾和锂盐、C1‑
C5的烷基锂、和钠氨。
[0022]在另一实施方式中，步骤(b)在常压下进行。
[0023]在另一实施方式中，步骤(b)的反应温度为0
‑
100℃。
[0024]在另一实施方式中，所述氨甲环酸的制备方法包括步骤：
[0025](i)使顺反混合的1,4
‑
环己烷二甲醇在碱性条件下构型转换得到结构如式Ⅰ所示的反式1,4
‑
环己烷二甲醇；
[0026](ii)使结构如式Ⅰ所示的反式1,4
‑
环己烷二甲醇与氢溴酸反应得到结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇；
[0027](iii)使结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇与邻苯二甲酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺的盐进行反应得到结构如式Ⅲ所示的反式(N
‑
邻苯二甲酰亚胺甲基)
‑4‑
羟甲基
‑
环己烷；
[0028](iv)使结构如式Ⅲ所示的化合物在氧化剂、催化剂和空气作用下反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；和
[0029](v)使结构如式Ⅳ所示的化合物在碱存在下脱保护得到氨甲环酸；
[0030][0031]据此，本专利技术提供了一条绿色的和成本有竞争力的工艺路线。
所示的化合物，即反式1,4
‑
环己烷二甲醇；
[0044]第(2)步，使结构如式Ⅰ所示的化合物与氢溴酸反应得到结构如式Ⅱ所示的化合物，即反式4
‑
溴甲基环己基甲醇；
[0045]第(3)步，使结构如式Ⅱ所示的化合物与邻苯二甲酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺的盐反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物。
[0046]上述第(1)步中顺反混合的1,4
‑
环己烷二甲醇是一种混合物，以混合物的总重量计，其中含有顺式1,4
‑
环己烷二甲醇小于2.0wt％，其余为反式1,4
‑
环己烷二甲醇。
[0047]上述第(1)步中所述碱性条件是指有碱存在的情况下，所述的碱为C1‑
C5的醇所生成的醇钠、C1‑
C5的醇所生成的醇钾、C1‑
C4的烷基锂、二甲基亚砜的钠盐、二甲基亚砜的钾盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢化钠、钠氨中的任意一种或两种以上的混合物。
[0048]在本专利技术的一种实施方式中，上述第(1)步中碱使用量与起始混合物(即顺反混合的1，4
‑
环己烷二甲醇)的重量比为0.1％
‑
20％，优选为0.5％
‑
10.0％。在本专利技术的一些实施例中，上述第(1)步中碱的用量为催化量。
[0049]在本专利技术的一种实施方式中，上述第(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅲ化合物：2.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇与邻苯二甲酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺的盐进行反应得到结构如式Ⅲ所示的反式(N
‑
邻苯二甲酰亚胺甲基)
‑4‑
羟甲基
‑
环己烷；3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，使顺反混合的1,4
‑
环己烷二甲醇在碱性条件下构型转换得到结构如式Ⅰ所示的反式1,4
‑
环己烷二甲醇后与氢溴酸反应生成结构如式Ⅱ所示的反式4
‑
溴甲基环己烷甲醇；4.一种结构如式Ⅲ所示的化合物的用途。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述用途包括使结构如式Ⅲ所示的化合物用于制备氨甲环酸。6.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)使结构如式Ⅲ所示的化合物在氧化剂、催化剂和空气作用下反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；(b)使结构如式Ⅳ所示的化合物在碱存在下脱保护得到氨甲环酸；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为重金属硝酸盐或重金属氯化盐。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物、4
‑
羟基
‑
2,2,6,6
‑
四甲基
‑
哌啶
‑1‑
氧基、4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛锋旺，张超，赵江勇，高天伟，李功勇，
申请(专利权)人：上海启讯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：