一种阿普斯特中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿普斯特关键中间体的制备，所述方法的化学反应式如下所示。以甲酸铵作为氢源，氢氧化钯碳为催化剂，将化合物2还原成(S)

【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种阿普斯特重要中间体(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]阿普斯特（apremilast），化学名称为(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮，是由细胞基因公司（Celgene）研发的一种磷酸二酯酶
‑
4抑制剂，其作用机制是通过调控免疫细胞中的磷酸二酯酶
‑
4的表达，使得磷酸腺苷增加，从而达到抑制免疫和炎症反应。商品名为Otezla，于2014年在美国上市。该药是FDA首个批准用于治疗斑块型银屑病（牛皮癣）以及银屑病关节炎的口服制剂。
[0003]目前阿普斯特的合成路线较多， CN1965823B报道了原研合成路线如下：该合成路线首先将3
‑
硝基邻苯二甲酸加压加氢还原、脱水缩合以及N
‑
乙酰化合成得到3
‑
乙酰氨基邻苯二甲酸酐；再将1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲磺酰基)乙
‑1‑
胺经过手性拆分得到手性中间体(S)
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲基磺酰基)乙胺
•
N
‑
乙酰基
‑
L
‑
亮氨酸盐；最后将两个关键中间体进行胺化得到阿普斯特，总收率仅为16.9%。该路线中氢化还原为特种反应，完成该反应需要高压反应釜等特种设备，存在一定的安全风险，增加了该工艺实现商业化的难度。
[0004]WO2012083153A1公开了另外一种合成路线，具体如下：
该路线首先将3
‑
硝基邻苯二甲酸酐（5）和1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲磺酰基)乙
‑1‑
胺（3）反应，得到2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苄基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
硝基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮（6），再经过加氢还原、N
‑
乙酰化制备出消旋阿普斯特，三步收率为56%，该路线与原研路线的主要区别在于，改变了胺化、还原和乙酰化反应的顺序，但还原反应同样采用氢化装置，且最终未得到阿普斯特成品（S构型）。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于对WO2012083153A1路线中的氢化还原反应进行优化，避开特种反应及设备，找到一种更适合工业化生产，操作安全方便的方法。
[0006]本专利技术采用以下技术方案：步骤：将(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
硝基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮。
[0007]反应方程式如下：上述步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5
‑
3.0，更优选1:3.0。
[0008]上述步骤中所述的反应溶剂为乙腈、乙醇、异丙醇中至少一种，更优选乙腈。
[0009]上述步骤中所述的式（2）与氢氧化钯碳的重量比为1: 5%
‑
10%，更优选1:10%。
[0010]上述步骤中所述的反应温度为60℃～85℃，更优选85℃；所述的反应时间为4h～6h，更优选4h。
[0011]相对于现有工艺，本专利技术具有以下技术优势：（1）本专利技术未涉及氢化等特种反应，降低了安全风险，对环境友好，适合大规模生产。
[0012]（2）本专利技术反应收率高，生产成本低，具有较高的经济价值。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0014]本专利技术实施例1中制备出的阿普斯特中间体：图1为hplc图谱，图2为1H
‑
NMR图谱，图3为13C
‑
NMR图谱，图4为MS图谱。
[0015]实施例2中制备出的阿普斯特中间体：图5为hplc图谱。
具体实施方式
[0016] (S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮（化合物1）的新制备方法如下：实施例1将44.59g (S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
硝基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮（2）（1.0eq）加入至250ml三口瓶，加入50ml乙腈搅拌溶清，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和4.46g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加13.15g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（40.61g，97.6%），纯度98.5%。1H
‑
NMR（500 MHz, DMSO
‑
d6）δ （ppm）：1.33(3H,t,J=6.5Hz), 3.01(3H,s), 3.74(3H,s), 4.02(2H,m), 4.07(1H,m), 4.37(1H,t,J=13.5Hz), 5.74(1H,d,J=7.0Hz), 6.50(2H,s), 6.94～7.00(4H,m) , 7.08(1H,s) , 7.44(1H,t,J本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成阿普斯特重要中间体（化合物1）的方法，其特征在于，反应方程式为：具体步骤如下：步骤：将(S)
‑2‑
[1
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(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]
‑4‑
硝基异吲哚啉
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1,3
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二酮（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），(S)
‑2‑
[1
‑
(3
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乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]
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氨基异吲哚...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，钟健，王玲，周志慧，蒋海婷，罗鹏，吴廷照，
申请(专利权)人：江苏润安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：