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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域,具体涉及一种盐酸乌拉地尔的精制方法。
技术介绍
1、盐酸乌拉地尔(urapidil hydrochloride),化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1h,3h)嘧定二酮盐酸盐,其化学结构式为:
2、
3、盐酸乌拉地尔属于α受体阻滞剂,其结构为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物,具有外周和中枢双重降压作用,既有阻断突触后α1受体和外周α2受体的作用,同时还可激活中枢5-羟色胺1a受体,通过降低调节中枢的交感反馈而降血压,从而确保其降压的有效性。由于本品作用迅速并且缓和,尤其用于围手术期高血压,老年高血压危象,妊娠高血压综合征,脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压,其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。该药1981年在德国首次上市,目前,已在30多个国家得到应用。我国于1991年批准该药进口。
4、经检索发现,大多文献是对于乌拉地尔精制方法的报道,关于盐酸乌拉地尔精制方法文献报道很少,现有技术中普遍存在制备过程复杂,收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题,多数文献没有提供如何去除杂质,提高纯度的精制方法,由于盐酸乌拉地尔在氯化的过程中用到了氯化试剂,同时n-烷基化过程中容易发生副反应,从而引入其它的杂质,并且盐酸乌拉地尔在有机溶剂中溶解度较差,常规溶剂重结晶难以除杂。
5、在文献《中国医药工业杂志》(2000,31:294-295)中报道,以6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶、1-(2-甲
6、
7、迄今为止,尚无盐酸乌拉地尔精制方法的报道。因此,迫切需要寻找一个操作简单,方便的方法来进行盐酸乌拉地尔的精制,提高盐酸乌拉地尔的纯度使其达到原料药要求,并且适应工业化生产的需要。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸乌拉地尔的精制过程,杂质i和杂质ii含量高(0.1%-0.5%)、需要多次精制才能达到原料药要求、精制收率低、生产成本高,不适合于工业化生产等缺陷而提供一种盐酸乌拉地尔的精制方法。本专利技术的精制方法制得的产品纯度高(hplc纯度大于99.90%、杂质i和杂质ii含量均小于0.10%)、精制收率高(86.7%-92.5%)、生产成本低、适合于工业化生产。
2、本专利技术通过以下技术方案来实现:
3、a. 将盐酸乌拉地尔粗品加入乙腈和水的混合溶剂中,加热,搅拌,充分溶解,得溶液a;
4、b. 溶液a搅拌条件下自然冷却至室温后,再降温至0~30℃搅拌1~8小时有固体析出,过滤洗涤,滤饼干燥。
5、上述的盐酸乌拉地尔粗品精制方法中,步骤a中,乙腈与盐酸乌拉地尔的体积质量比是4ml/g~10ml/g,优选8ml/g。
6、上述的盐酸乌拉地尔粗品精制方法中,步骤a中,水与盐酸乌拉地尔的质量比是0.01 ~0.1,优选0.05。
7、上述的盐酸乌拉地尔粗品精制方法中,步骤a中,加热的温度为30℃~80℃,优选70℃。
8、上述的盐酸乌拉地尔粗品精制方法中,步骤b中,溶液a析晶温度为0~30℃,优选析晶温度为5℃。
9、上述的盐酸乌拉地尔粗品精制方法中,步骤b中,溶液a析晶时间为1~8小时,优选析晶时间为2小时。
10、本专利技术中,所述的盐酸乌拉地尔杂质ii和杂质iii的结构分别如下:
11、
12、本专利技术的积极进步效果在于:本专利技术的精制方法制得的产品纯度高、达到原料药标准,hplc纯度大于99.90%、杂质i和杂质ii含量均小于0.10%,精制收率高、达到86.7%-92.5%、适合于工业化生产。
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1.一种盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,按以下步骤进行:
2.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,乙腈与盐酸乌拉地尔的体积质量比是4mL/g~10mL/g。
3.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,水与盐酸乌拉地尔的质量比是0.01 ~0.1。
4.根根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,加热的温度为30℃~80℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液A析晶温度为0~30℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液A析晶时间为1~8小时。
7.根据权利要求2所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,乙腈与盐酸乌拉地尔的体积质量比是4mL/g~10mL/g,优选8mL/g。
8.根据权利要求3所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,水与盐酸乌拉地尔的质量比是0.01 ~0.1,优选0.05。
9.根据
10.根据权利要求5所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液A析晶温度为0~30℃,优选5℃。
11.根据权利要求6所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液A析晶时间为1~8小时,优选2小时。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,按以下步骤进行:
2.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,乙腈与盐酸乌拉地尔的体积质量比是4ml/g~10ml/g。
3.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,水与盐酸乌拉地尔的质量比是0.01 ~0.1。
4.根根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤a中,加热的温度为30℃~80℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液a析晶温度为0~30℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的精制方法,其特征在于,步骤b中,溶液a析晶时间为1~8小时。
【专利技术属性】
技术研发人员:陆俊,周海权,吴滢,钟健,谢福佳,王栋,王崇益,黄绿,
申请(专利权)人:江苏润安制药有限公司,
类型:发明
国别省市:
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