一种阿齐沙坦关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿齐沙坦关键中间体的制备，所述方法的化学反应式如下所示。以甲酸铵作为氢源，氢氧化钯碳为催化剂，将化合物2还原成3

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种阿齐沙坦关键中间体3
‑
氨基
‑2‑
[(2
′‑
腈基联苯
‑4‑
基)
‑
甲氨基]ꢀ–
苯甲酸乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]阿齐沙坦（Azilsartan），化学名称为2
‑
乙氧基
‑1‑
[[2
′‑
(4,5
‑
二氢
‑5‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)联苯
‑4‑
基]甲基]苯并咪唑
‑7‑
羧酸，是由日本武田制药公司（Takeda）研发的一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以与AT1受体紧密结合，抑制AngⅡ造成的血管收缩，降低末梢血管阻力，从而表现出降压作用，其结合力比同机制降压药奥美沙坦强一倍。阿齐沙坦有20mg、40mg两种规格，商品名为Azilva，于2012年1月在日本获批上市，目前国内尚未进口，2021年6月NMPA官网显示恒瑞3类仿制药阿齐沙坦片获批上市，成为国内首仿。
[0003]原研公司武田制药在中国申请专利CN 1067890保护其合成路线，具体如下：以3
‑
硝基邻苯二甲酸
‑1‑
甲酯为原料，经过Curtius重排、亲核取代、脱Boc保护基、氢化还原得到化合物5，再通过环合、肟化、酯化闭环、水解共计8步反应得到阿齐沙坦。该路线中的硝基还原采用了Pd
‑
C/H2催化氢化，该工艺为特种工艺，生产过程需要氢化反应釜，一定程度上增加了生产成本的投入和安全风险。
[0004]查阅已报道的合成路线，化合物4的硝基还原还有其他3种方法：
①ꢀ
氯化亚锡还原：WO2011/145100报道了在乙酸乙酯中加入氯化亚锡，搅拌回流可以将化合物4还原成化合物5；但生成的副产物氯化锡和过量的氯化亚锡后处理困难，不易控制；
②
氢化还原：以雷尼镍为催化剂，向反应体系中通入氢气，氢化还原得到化合物5，该方法中使用了易燃易爆的氢气作为还原剂；
③ꢀ
水合肼还原：CN 108658961以三氯化铁为催化剂，利用水合肼实现硝基还原，收率仅为64%；该方法中水合肼为易制爆试剂，安全风险较大，且具有基因毒性，不宜用于药品生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于对CN 1067890路线中的氢化还原反应进行优化，避开化学品危险工艺和剧毒试剂，找到一种更加适合工业化生产，操作安全方便的方法。
[0006]本专利技术采用以下技术方案：步骤：将2
‑
[[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]氨基]‑3‑
硝基苯甲酸乙酯（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），3
‑
氨基
‑2‑
[(2
′‑
腈基联苯
‑4‑
基)
‑
甲氨基]ꢀ–
苯甲酸乙酯。
[0007]化学反应式如下：上述步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5
‑
3.0，更优选1:3.0。
[0008]上述步骤中所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、异丙醇中至少一种，更优选乙腈。
[0009]上述步骤中所述的式（2）与氢氧化钯碳的重量比为1: 5%
‑
10%，更优选1:10%。
[0010]上述步骤中所述的反应温度为65℃～85℃，更优选85℃；所述的反应时间为1h～3h，更优选1h。
[0011]相对于现有工艺，本专利技术具有以下技术优势：（1）本专利技术未涉及氢化等特种反应，降低了安全风险，减小了生产成本的投入，适合商业化生产；（2）本专利技术未使用剧毒试剂，绿色环保，符合质量源于设计原则（QbD）；（3）本专利技术反应收率高，生产成本低，具有较高的经济价值。
附图说明
[0012]为了更清楚地说明本专利技术实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0013]本专利技术实施例1中制备出的阿齐沙坦关键中间体：图1为hplc图谱，图2为1H
‑
NMR图
谱，图3为
13
C
‑
NMR图谱，图4为MS图谱。
具体实施方式
[0014]3‑
氨基
‑2‑
[(2
′‑
腈基联苯
‑4‑
基)
‑
甲氨基]ꢀ–
苯甲酸乙酯（化合物1）的新制备方法如下：实施例1将20.0 g 2
‑
[[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]氨基]‑3‑
硝基苯甲酸乙酯（2）（1.0eq）加入至500 mL三口瓶，加入200 mL乙腈搅拌溶清，依次加入4.75 g甲酸铵（1.5eq）和2.0 g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加4.75 g甲酸铵，继续回流1h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，加入盐酸调节pH=2～3，过滤并用乙酸乙酯淋洗，得到类白色固体，加入水中，并用氢氧化钠水溶液调节pH=10～11，用乙酸乙酯（100 mL
×
2）萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到化合物（1）（16.75 g，90.6%），纯度93.4%。1H
‑
NMR（400 MHz, DMSO
‑
d6）δ （ppm）：1.21～1.25(3H,t), 4.17～4.22(4H,q), 4.92(2H,s), 6.23～6.26(1H,t), 6.79～6.83(1H,t), 6.92～6.94(1H,d), 7.09～7.11(1H,d), 7.44～7.46(2H,d), 7.52～7.62(4H,m) , 7.77～7.81(1H,t), 7.93～7.95(1H,d)；
13
C
‑
NMR（100 MHz, DMSO
‑
d6）δ （ppm）：14.49, 49.28, 60.85, 110.60, 119.02, 119.07, 119.50, 121.33, 122.18, 128.56, 128.69, 129.02, 130.53, 133.96, 134.34, 136.84, 137.91, 141.32, 142.96, 144.80, 168.44。ESI
‑
MS m/z：372.3 [M+H]+
。
[0015]实施例2将20.0 g 2
‑
[[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]氨基]‑3‑
硝基苯甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成阿齐沙坦关键中间体（化合物1）的方法，其特征在于，化学反应式为：具体步骤如下：步骤：将2
‑
[[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]氨基]
‑3‑
硝基苯甲酸乙酯（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），3
‑
氨基
‑2‑
[(2
′‑
腈基联苯
‑4‑
基)
‑
甲氨基]
ꢀ–
苯甲酸乙酯。2.根据权利要求1所述的合成阿齐沙坦关键中间体（化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，吴滢，蒋海婷，罗鹏，
申请(专利权)人：江苏润安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：