一种合成艾拉莫德关键中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种艾拉莫德关键中间体3

【技术实现步骤摘要】
一种合成艾拉莫德关键中间体的方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种艾拉莫德关键中间体3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚的合成方法。

技术介绍

[0002]艾拉莫德，化学名N
‑
[3
‑
(甲酰胺基)
‑4‑
氧
‑6‑
苯氧基
‑
4H
‑1‑
苯并吡喃
‑7‑
基]‑
甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶
‑
2（COX
‑
2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用。
[0003]艾拉莫德的合成路线主要有3种，其中路线最短，工艺相对成熟的是Inaba T等人在Chem. Pharm. Bull.报道的合成路线：以4
‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚为原料，经过缩合、硝基还原、甲磺酰化、盖特曼—科赫、甲酰化、甲氧基水解和环合共计7步反应，最终制备出艾拉莫德。
[0004]该路线中的硝基还原反应，目前已有3种方法公开报道过，具体如下：
[0005]（1）铁粉还原：以铁粉为还原剂，在盐酸中将化合物（2）还原成化合物（1），收率83%；该方法易产生大量氧化铁泥，且含有芳伯胺，回收处理难，污染环境。
[0006]（2）氢化还原：印度专利1507/MUM/2014公开了以镍为催化剂，加压条件下向反应体系中通入氢气，得到化合物（1），收率97%；该工艺为特种工艺，实现商业化生产需氢化反应釜，一定程度上增加了生产成本的投入和安全风险。
[0007]水合肼还原：CN107021891A公开了以三氯化铁为催化剂，利用水合肼完成还原反应，收率68%；该方法收率较低，而且水合肼具有基因毒性，不宜用于药品生产。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于解决现有工艺中存在的问题，找到一种绿色安全，收率高，适合工业化生产的工艺。本文以3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）为原料，甲酸铵（3）为氢源，在氢氧化钯碳催化条件下，制备得到3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（1）。
[0009]化学反应式如下：
[0010][0011]本专利技术采用以下技术方案：
[0012]步骤：将3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚；
[0013]2. 根据权利要求1所述的合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5
‑
3.0，更优选1:3.0。
[0014]3. 根据权利要求1所述的合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈中至少一种，更优选乙醇。
[0015]4. 根据权利要求1所述的合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，步骤中所述的式（2）与氢氧化钯碳的重量比为1: 5%
‑
10%，更优选1:10%。
[0016]5. 根据权利要求1所述的合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应温度为60℃～85℃，更优选85℃；所述的反应时间为4h～6h，更优选4h。
[0017]相对于现有工艺，本专利技术具有以下技术优势：
[0018]（1）本专利技术符合绿色工艺理念，产物纯度高，几乎不含无机盐，无难处理固废生成；
[0019]（2）本专利技术摒弃了氢化釜等高压设备，降低了工艺对设备的的要求；
[0020]（3）符合药品质量源于设计原则，未使用基因毒性试剂水合肼。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0022]本专利技术实施例1中制备出的3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（1）：图1为HPLC图谱，图2为1H
‑
NMR图谱，图3为MS图谱。
具体实施方式
[0023]3‑
氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（1）的新制备方法如下：
[0024]实施例1
[0025]将25.00 g 3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）（1.0eq）加入至100 mL三口瓶，加入65mL乙醇搅拌溶清，依次加入9.64 g甲酸铵（1.5eq）和2.50 g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加9.64 g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，降温至10～20℃，有大量固体析出，抽滤至干，得到化合物（1）（20.98 g，95.6%），纯度99.4%。1H
‑
NMR（500 MHz, DMSO
‑
d6）δ：3.68(3H, s), 4.90(2H, s), 6.13～6.16 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.74～6.76 (1H, d), 6.85～6.87 (2H, d), 6.98～7.01 (1H, t), 7.27～7.31 (2H, t)；ESI
‑
MS m/z：215.9 [M+H]+
。
[0026]实施例2
[0027]将25.00 g 3
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硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）（1.0eq）加入至100mL三口瓶，加入65 mL乙醇搅拌溶清，依次加入9.64 g甲酸铵（1.5eq）和2.50 g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌至回流，保温反应4h后TLC监控，过滤后得到滤液，降温至10～20℃，有大量固体析出，抽滤至干，得到化合物（1）（18.32 g，83.5%）。
[0028]实施例1
‑
2，实验结果见表1。
[0029]表1：化合物（2）与甲酸铵（3）的摩尔比
[0030][0031]实施例3
[0032]将25.00 g 3
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硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）（1.0eq）加入至250 mL三口瓶，加入80 mL异丙醇搅拌溶清，依次加入9.64 g甲酸铵（1.5eq）和2.50 g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加9.64 g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，降温至10～20℃，有大量固体析出，抽滤至干，得到化合物（1）（20.12g，91.7%）。
[0033]实施例4
[0034]将25.00 g 3
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硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）（1.0eq）加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，反应方程式为：具体步骤如下：步骤：将3
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硝基
‑4‑
苯氧基苯甲醚（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），3
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氨基
‑4‑
苯氧基苯甲醚。2.根据权利要求1所述的合成艾拉莫德关键中间体（1）的方法，其特征在于，步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5
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3.0，更...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，蒋海婷，龙玺国，胡凯，胡刚，徐林寓，乔文，罗鹏，
申请(专利权)人：江苏润安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：