一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法技术

本发明专利技术公开了一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，属于药物合成技术领域。其包括如下步骤：以6

【技术实现步骤摘要】
一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]盐酸乌拉地尔（Urapidil Hydrochloride）,化学名称为6
‑
[[3
‑
[4
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑1‑
哌嗪基]丙基]氨基]‑
1,3
‑
二甲基
‑
2,4(1H,3H)嘧定二酮盐酸盐，其化学结构式为：盐酸乌拉地尔属于α受体阻滞剂，其结构为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重降压作用，既有阻断突触后α1受体和外周α2受体的作用，同时还可激活中枢5
‑
羟色胺1A受体，通过降低调节中枢的交感反馈而降血压，从而确保其降压的有效性。由于本品作用迅速并且缓和，尤其用于围手术期高血压，老年高血压危象，妊娠高血压综合征，脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压，其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。该药1981年在德国首次上市，目前，已在30多个国家得到应用。我国于1991年批准该药进口。
[0003]目前，已经报道的乌拉地尔合成路线共有三条：路线1（Arseim Forsch Drug，1997，10:1895
‑
1897）合成路线为化合物6
‑
（3
‑
（2
‑
（2
‑
甲氧基苯胺基）
‑r/>乙氨基）
‑
丙基）
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基脲嘧啶与1,2
‑
二溴乙烷反应制备乌拉地尔。改路线副反应过多，且后处理困难，废液较多，因此不适合工业化生产。
[0004]路线2（Arseim Forsch Drug，1997，10:1895
‑
1897）合成路线采用6
‑
氯
‑
1,3
‑
二甲基
‑
脲嘧啶和1
‑
（3
‑
胺
‑1‑
丙基）
‑4‑
（2
‑
甲氧基苯基）哌嗪反应生成乌拉地尔，该法所需原料需进口且价格昂贵，后处理操作步骤多，收率低，产物纯度低。因此，不适合工业化生产。
[0005]路线3在文献《中国医药工业杂志》（2000,31:294
‑
295）中报道，该路线以6
‑
（3
‑
氯丙基）
‑
1,3
‑
二甲基脲嘧啶、1
‑
（2
‑
甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经加热反应合成乌拉地尔，后处理时采用在反应液中加水析出粗品，然后，经乙醇重结晶获得乌拉地尔产品。文献报道该步反应产品收率约为77%，经过我们重复实验发现，收率仅为65.7%，同时乌拉地尔产品纯度远低于药用纯度98.5%，无法达到药用级别要求。
[0006]为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的制备方法，经过深入研究，得到一种适合工业化的生产方法。本专利技术旨在提高一条反应条件易控制，操作简单，环境友好的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，该制备方法所合成得到的盐酸乌拉地尔收率及纯度较高，同时符合绿色化学的理念，适合工业化生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种盐酸乌拉地尔的无溶剂制备方法，所述制备方法以6
‑
（3
‑
氯丙基）
‑
1,3
‑
二甲基尿嘧啶（2）和1
‑
(2
‑
甲氧苯基)哌嗪（3）为原料在碱性条件下，不加有机溶剂，加热反应制备盐酸乌拉地尔；本方法避免了有机溶剂的使用，后处理简化无需除掉有机溶剂，反应体积大幅缩小，反应时间大幅缩短，有利于生产。
[0008]本专利技术的技术方案为：一种盐酸乌拉地尔（1）的新的制备方法，采用如下反应式进行缩合反应：其中：式（2）在碱性条件下与式（3）发生无溶剂反应，再经成盐反应得到式（1）。
[0009]所述的碱为三乙胺或N ,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶，优选N ,N
‑
二异丙基乙胺。
[0010]所述反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5
‑
5.0，优选1:1:2.5。
[0011]所述反应温度为100
‑
140℃，优选110℃
‑
120℃。
[0012]所述反应时间为2
‑
10小时，优选2
‑
5小时。
[0013]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
(1)本专利技术中式（3）熔点较低，加热条件下为溶液，在反应时可不使用有机溶剂，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂。
[0014](2)由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力。
[0015](3)由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短。
[0016](4)同时，所得盐酸乌拉地尔纯度及收率较高，符合工业化生产的要求。
附图说明
[0017]图1 是实验例7所得盐酸乌拉地尔的HPLC图。
[0018]图2 是实验例7所得盐酸乌拉地尔的核磁图。
[0019]图3 是实验例7所得盐酸乌拉地尔的MS图谱。
具体实施方式
[0020]以下通过实施例进一步说明本专利技术，单不作为对本专利技术的限制。
[0021]实施例1（路线三）乌拉地尔的制备1L洁净的三口反应瓶中加入6
‑
（3
‑
氯丙基）
‑
1,3
‑
二甲基尿嘧啶（50.00g，0.21mol）和1
‑
(2
‑
甲氧苯基)哌嗪（40.37g，0.21mol）、碳酸钠（44.52g，0.42mol），水（138g）机械搅拌，升温至100℃反应5小时, TLC监控原料反应终点，向反应液中加入水（526g），搅拌冷却，过滤，滤饼经无水乙醇（450g）重结晶，析出白色固体，抽滤，滤饼于50℃下真空干燥6小时得到54.94g乌拉地尔，收率：65.7％，纯度95.45％。
[0022]实施例2乌拉地尔的制备1L洁净的三口反应瓶中加入6
‑
（3
‑
氯丙基）
‑
1,3
‑
二甲基尿嘧啶（50.00g，0.21mol）和1
‑
(2
‑
甲氧苯基)哌嗪（40.37g，0.21mol）、N ,N
‑
二异丙基乙胺（135本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新的制备盐酸乌拉地尔的方法，其特征在于，采用了如下反应进行缩合：其中：式（2）在碱性条件下与式（3）发生无溶剂反应，再经成盐反应得到式（1）；所述的碱为三乙胺或N ,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶；所述反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5
‑
5.0；所述反应温度为100
‑
140℃；所述反应时间为2
‑
10小时。2. 根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺或N ,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶。3. 根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：反应物投料摩尔比为式（2）: 式（3）：碱＝1：1：1.5
‑
5.0。4.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔的新的制备方法，其特征在于：所述反应温度为100
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆俊，周海权，王栋，钟健，谢福佳，王崇益，王玲，
申请(专利权)人：江苏润安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：