一种艾拉莫德中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾拉莫德中间体的制备方法，该合成路线以甲酸为起始原料，通过活性酯法，与N,N‑羰基二咪唑（CDI）反应得到活性较高的甲酰基咪唑，再与2‑氨基‑1‑(2‑甲氧基‑4‑甲磺酰胺基‑5‑苯氧基苯基)乙酮盐酸盐反应，制备出艾拉莫德的重要中间体化合物。此方法具有安全、环保、操作简单、收率高、产品纯度好、适合工业化生产等优点，适合艾拉莫德中间体的制备。

【技术实现步骤摘要】
一种艾拉莫德中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种艾拉莫德重要中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备方法。
技术介绍
艾拉莫德，化学名N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用。2012年，先声药业率先于中国批准上市，商品名为艾得辛；同年6月，日本PMDA批准日本富山与卫材制药公司上市该药品，商品名为KolbetTablets以及Careram。目前艾拉莫德的合成路线比较少，查询文献并总结，主要有以下三种路线：路线一：InabaT等人在Chem.Pharm.Bull.报道了用特戊酰氯与甲酸钠活化反应得到混合酸酐，再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行氨基甲酰化反应，制得甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮（化合物1），再经过甲氧基水解和环合反应，最后制得艾拉莫德。上述路线中酰化步骤使用的甲酸钠不溶于溶剂丙酮，甲酸钠与特戊酰氯只能通过固液反应制备混合酸酐，反应速率慢；另外，反应过程中生成的氯化钠会包裹在甲酸钠表面，阻碍甲酸钠与特戊酰氯反应，未能反应的特戊酰氯会与原料直接反应生成副产物特戊酰胺，严重影响产品质量和收率。路线二：CN108727232A对艾拉莫德中间体的合成进行了改进，采用甲酸与新戊酰氯进行均相反应制备混合酸酐，再加入原料2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行酰化反应得到艾拉莫德中间体。该方法虽提升了反应速率，但仍然使用了强卤试剂。新戊酰氯腐蚀性强，易产生烟雾，有特殊臭味，对设备、环境不友好，而且仍有生成副产物特戊酰胺的风险。路线三：MealyN等人在DrugsFut上报道了原料经溴代、胺化后，再在醋酐条件下与甲酸进行甲酰化反应得到艾拉莫德。该路线中使用的溴素活性较高，操作难度大，且容易发生副反应；叠氮化钠易发生爆炸，危险性大，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述路线中存在的问题，找到一种安全，环保，操作方便，收率高，适合工业化生产的路线。我们选择路线一，并对第一步甲酰化反应进行改进，以甲酸为原料，通过活性酯法，合成出艾拉莫德的重要中间体化合物（1）。反应方程式如下：本专利技术采用以下技术方案：步骤：以甲酸（2）为原料，通过活性酯法，与N,N-羰基二咪唑（CDI）反应得到活性较高的甲酰基咪唑（3），再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）反应，得到化合物（1），甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮；上述步骤中所述的N,N-羰基二咪唑（CDI）与式（2）、式（4）的摩尔比为1.0-2.0:1:1，更优选1.5:1:1。上述步骤中所述的反应溶剂为乙腈，甲苯，二氯甲烷中至少一种，更优选二氯甲烷。上述步骤中所述的反应温度为10℃～30℃，更优选的为15～25℃。上述步骤中所述的反应时间为1h～4h，更优选1-2h。相对于现有工艺，本专利技术具有以下技术优势：（1）本专利技术符合绿色工艺理念，未使用特戊酰氯、溴素等高活性物质，有利于减小设备腐蚀和环境污染；未使用叠氮化钠等易燃易爆试剂，操作难度小，安全性高；（2）本专利技术反应进程快，反应温度不高，生产能耗低，有利于工业化生产；本专利技术不易发生副反应，产品纯度好，收率高，具有较高的经济价值。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。本专利技术实施例1中制备出的艾拉莫德中间体：图1为hplc图谱，图2为1H-NMR图谱，图3为13C-NMR图谱，图4为MS图谱。实施例4中制备出的艾拉莫德中间体：图5为hplc图谱。具体实施方式甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮（化合物1）的新制备方法如下：实施例1将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入5.28g（1.5eq）N,N-羰基二咪唑（CDI），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（7.54g，91.7%），纯度99.95%。1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）δ（ppm）：3.14(s,3H),3.95(s,3H),4.47～4.48(d,2H),6.98～7.00(m,2H),7.11～7.15(m,1H),7.29～7.32(d,2H),7.37～7.41(m,2H),8.11～8.12(d,1H),8.27～8.29(t,1H),8.84(s,1H)；13C-NMR（75MHz,DMSO-d6）δ（ppm）：40.65,48.56,56.27,105.23,117.87,120.12,120.52,123.31,129.88,135.80,140.35,156.13,156.94,161.36,193.02。ES-MSm/z：378.9[M+H]+。实施例2将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入3.52g（1.0eq）N,N-羰基二咪唑（CDI），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（6.44g，78.3%）。实施例3将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入7.05g（2.0eq）N,N-羰基二咪唑（CDI），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（7.02g，85.4%）。实施例1-3，实验结果见表1。表1：N,N-羰基二咪唑（C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，反应方程式为：
具体步骤如下：
步骤：以甲酸（2）为原料，通过活性酯法，与N,N-羰基二咪唑（CDI）反应得到活性较高的甲酰基咪唑（3），再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）反应，得到艾拉莫德中间体（化合物1），甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮。


2.根据权利要求1所述的合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，龙玺国，钟健，王崇益，胡凯，徐琳寓，胡刚，乔文，吴廷照，
申请(专利权)人：江苏润安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32