一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种式I所示化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)(S)

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，更具体地说，涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法，及利用所述中间体制备普瑞巴林的方法。

技术介绍

[0002]普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ
‑
氨基丁酸结构，因而具有抗痉挛作用。普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服1.5h后达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且Cmax和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。
[0003]目前制备普瑞巴林的方法主要有两种：
[0004]一、化学拆分法，该分法由美国专利US5616793首次公开，以3
‑
异丁基戊二酸为原料，经脱水环化、氨解、R
‑
(+)
‑
α
‑
甲基苄胺拆分、Hoffmann降解得到普瑞巴林，旋光纯度为99.8％，但是化学法拆分成本偏高，三废污染大，大量高浓废水处理困难。
[0005][0006]二、酶法拆分方法，该方法由美国专利US7838686B2首次公开，将异戊醛与丙二酸二乙酯缩合，再经氰化加成、脱羧、经过酶选择性水解、在碱水中水解脱羧、氢化制得普瑞巴林。
[0007][0008]酶法拆分方法成本相对较低，但是中间体1，2，3，4都是液体，沸点很高，无法通过常规的结晶蒸馏等方法纯化，中间体5是固体，溶解在水溶液里，从水溶液中分离出来该中间体5非常困难，回收率比较低，且回收消耗大量的有机溶剂，这对于工业上大规模生产来说，非常不适用。高温蒸馏除水可结晶得到中间体5，但是高温蒸馏除水过程会生成大量的杂质，无法获得高纯度的中间体5。因此，目前酶法合成普瑞巴林基本为一锅法反应，即，所有杂质均在最后氢化步骤形成稳定的API后结晶除去(最终化合物物普瑞巴林利用异丙醇和水的混合物进行重结晶)。对于药物生产来说，大量杂质依靠API步骤的结晶去除不经济，也存在一定的质量风险，应当考虑在API前面步骤加以精制，以保证API生产质量的稳定性。
[0009]另外，现有技术An Enantioselective Synthesis of(S)
‑
(+)
‑3‑
Aminomethyl
‑5‑
methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation,Mark J.Burk,et al.,J.Org.Chem,2003,68,5731
‑
5734公开了利用化合物2a为原料制备化合物3c的方法，反应式如下：
[0010][0011]具体步骤为：将3
‑
氰基
‑5‑
甲基己烯酸乙酯(化合物2a)利用甲醇和水的混合物溶解，加入氢氧化钾的甲醇溶液，在氮气气氛中加热到55℃，并保持2h。然后在氢气气氛中加入[(R,R)
‑
(Me
‑
DuPHOS)Rh(COD)]BF4的甲醇溶液，反应容器中充满氢气至60psi并且反应液在55℃搅拌直到吸氢停止，在真空条件下除去溶剂，得到白色的晶体固体，即(S)3
‑
氰基
‑
5甲基己酸钾(化合物2c)。可见，该现有技术中，利用化合物2a为原料得到第一步水解产物化合物2b是在甲醇和水的混合溶液中进行的，并且化合物2b不经过分离直接在该溶液中加氢还原得到化合物2c。含有化合物2c的反应液通过真空条件下除去溶剂得到化合物2c的粗品，这样的粗品纯度不高，且对于工业上的放大生产来说，蒸馏除去含水溶剂得到产物粗品耗时耗力。
[0012]因此，本领域仍然需要寻找操作方便、质量好、适合工业化大生产的制备普瑞巴林
中间体的新方法。

技术实现思路

[0013]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种新的普瑞巴林中间体的制备方法，该制备方法得到的产品的产率高、纯度高，且操作方便、适合工业化大生产。
[0014]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0015]一种式I所示化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤，
[0016](1)(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯，在有机溶液中，在碱存在下，进行水解反应，反应完成后过滤，得到式I所示化合物，反应式如下：
[0017][0018]其中M为钠(Na)，钾(K)，钙(Ca)，镁(Mg)或锂(Li)。
[0019]上述方法还可包括步骤(2)：步骤(1)得到的式I所示化合物利用有机溶剂打浆，过滤。
[0020]步骤(1)中所述有机溶剂可选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，或其组合。在本专利技术的一些具体实施例中，所述有机溶剂选自异丙醇。
[0021]步骤(1)中(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸与乙酯所述有机溶剂的质量体积比为40～120g/L。在本专利技术的一些具体实施例中，(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸与所述有机溶剂的质量体积比为50～100g/L。
[0022]步骤(1)中所述碱可选自乙醇钠，甲醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，异丙醇镁，醋酸钙，或其组合。在本专利技术的一些具体实施例中，所述碱选自氢氧化钠。
[0023]步骤(1)中(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1.0～5.0在本专利技术的一些具体实施例中，(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1.0～1.5。
[0024]步骤(1)中反应温度为0～40℃。在本专利技术的一些具体实施例中，步骤(1)中反应温度为10～15℃。
[0025]本专利技术中，所述碱优选以溶液的形式加入到反应体系中。
[0026]所述碱的溶液的浓度为50g/L～300g/L。
[0027]用于溶解碱的有机溶剂优选与步骤(1)的反应液的有机溶剂相同。
[0028]在本专利技术的一些具体实施例中，所述碱的溶液为氢氧化钠的异丙醇溶液。在本专利技术的一些具体实施例中，氢氧化钠的异丙醇溶液的浓度为66g/L。
[0029]加入所述碱的过程中保持反应体系温度优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯，在有机溶液中，在碱存在下，进行水解反应，反应完成后过滤，得到式I所示化合物，反应式如下：其中M为钠(Na)，钾(K)，钙(Ca)，镁(Mg)或锂(Li)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(2)：步骤(1)得到的式I所示化合物利用有机溶剂打浆，过滤。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有以下一个或多个特征：(i)所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，或其组合；(ii)步骤(1)中(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸与乙酯所述有机溶剂的质量体积比为40～120g/L。(iii)所述碱选自乙醇钠，甲醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，异丙醇镁，醋酸钙，或其组合；(iv)(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1.0～5.0；(v)反应温度为0～40℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有以下一个或多个特征：(i)所述有机溶剂选自异丙醇；(ii)(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸与乙酯所述有机溶剂的质量体积比为50～100g/L。(iii)所述碱选自氢氧化钠；(iv)所述(S)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸乙酯与碱的摩尔比为1:1.0～1.5；(v)反应温度为10～15℃。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述碱以溶液的形式加入到反应体系中，和/或加入碱的过程中保持反应体系温度为0～...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢晓强，周天喜，张毅，许佳鹏，蒋宇俊，洪安娜，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：