一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑正丁基‑4‑氯‑5甲酰基咪唑的制备方法。所述方法包括步骤：(1)使戊醛和丙酮醛环合得到2‑丁基‑5‑甲基咪唑；(2)使2‑丁基‑5‑甲基咪唑经氯化反应得到2‑丁基‑4‑氯‑5‑甲基咪唑；和(3)使2‑丁基‑4‑氯‑5‑甲基咪唑经氧化反应得到结构如式Ⅰ所示的2‑正丁基‑4‑氯‑5甲酰基咪唑；

【技术实现步骤摘要】
一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法。
技术介绍
2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑是药物氯沙坦的关键中间体，一般2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的合成方法都以戊腈为起始物料，先反应生成脒，再氯化酰基化等步骤合成。美国专利US5442076报道将2-正丁基-3，5-二氢咪唑-4-酮用三氯氧磷和DMF处理得到2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑。美国专利US5606072报道了2-正丁基-3，5-二氢咪唑-4-酮先用氯化试剂三氯氧磷或氯化亚砜得到2-正丁基-5-氯咪唑，接着再用三氯氧磷和DMF反应得到2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑。中国专利CN103086979报道了用2-丁基-4-氯咪唑，和多聚甲醛反应，然后氧化得到2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑，此方法用DMSO作溶剂，羟甲基化的产物水溶性好，但反应后处理麻烦。上述方法存在要使用大量三氯氧磷，产生大量含磷废水，三废处理难度高，操作不安全，产物不易分离纯化，反应条件苛刻等缺点。因此，本领域迫切需要提供一种工艺简单、成本低廉和操作简便的制备2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种一种简便的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑制备方法。在本专利技术的第一方面，提供一种结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使戊醛和丙酮醛环合得到2-丁基-5-甲基咪唑；(2)使2-丁基-5-甲基咪唑经氯化反应得到2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑；和(3)使2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑经氧化反应得到结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑；在另一实施方式中，步骤(1)中使用的原料戊醛、丙酮醛和氨水的摩尔比为1:1-2:2-4；优选地，步骤(1)中使用的原料戊醛、丙酮醛和氨水的摩尔比为1:1.2-1.6:2-3。在另一实施方式中，步骤(2)中使用的氯化试剂包括氯气、次氯酸钠溶液、硫酰氯、二氯海因和三氯异氰脲酸；较佳地，所述氯化试剂和2-丁基-5甲基咪唑的摩尔比为1-4:1；更佳地，所述氯化试剂和2-丁基-5甲基咪唑的摩尔比为1-2:1。在另一实施方式中，步骤(3)氧化反应的氧化试剂为过硫酸钠；较佳地，2-丁基-4-氯-5-甲基和过硫酸钠的摩尔比为1:1-3；更佳地，2-丁基-4-氯-5-甲基和过硫酸钠的摩尔比为1:1.5-2.5。在另一实施方式中，步骤(3)氧化反应的催化剂包括硫酸铜、硫酸铁、氯化铜和氯化铁硫酸亚铁。据此，本专利技术提供了一种工艺简单、成本低廉和操作简便的制备2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的方法。附图说明图1为本申请实施例得到的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑1H-NMR图谱。具体实施方式专利技术人提供了一条全新、有效的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑合成路线，以戊醛为起始物，依次经过环合、氯化和氧化反应获得目标产物，期间使用的试剂简单、易得，而且环保。在此基础上，完成了本专利技术。具体地，本专利技术提供的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法包括下述步骤：第一步是环合反应：以戊醛、丙酮醛和氨水为原料，合成2-丁基-5-甲基咪唑；第二步是氯化反应：以2-丁基-5甲基咪唑为原料，在氯化试剂作用下合成2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑；第三步是氧化反应：以2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑为原料，在氧化剂作用下合成目标产物2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑。上述第一步的环合反应中，反应温度可以为0-70℃。在本专利技术的一种实施方式中，在15-70℃反应6-24小时；在本专利技术的另一种实施方式中，在15-20℃反应10-12小时。上述第一步环合反应中使用的原料戊醛、丙酮醛和氨水的摩尔比可以为1:1-2:2-4，以戊醛的用量为1摩尔计，丙酮醛的用量可以为包括但不限于，1.1-1.9摩尔、1.2-1.6摩尔、1-1.5摩尔、1.4-1.8摩尔等，氨水的用量可以为包括但不限于，2-3摩尔、2-2.5摩尔、2-2.3摩尔等。在本专利技术的一种实施方式中，第一步的环合反应可以使用催化剂，例如但不限于，硫酸铜。在本专利技术的一个实施例中，第一步的环合反应是将戊醛、丙酮醛和氨水按上述摩尔比混合，搅拌20-40分钟后升温至30-60℃反应至少6小时，如6-12小时，至反应完毕后静止分液，分出上层，水层用有机溶剂(例如但不限于，二氯甲烷)萃取，合并上层和有机溶剂萃取层后得到的产物直接用于下步反应。上述第一步的环合反应一锅法进行，可以定量得到2-丁基-5-甲基咪唑。上述第二步的氯化反应中，所述氯化试剂可以是氯气、次氯酸钠溶液、硫酰氯、二氯海因、或三氯异氰脲酸。反应溶剂可以是氯代烷烃类、芳香烃类、或醇类；所述氯代烷烃包括但不限于，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等；所述芳香烃类包括但不限于，氯苯甲苯；所述醇类包括但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇等。在本专利技术的一种实施方式中，上述第二步的氯化反应温度可以为0-60℃，例如但不限于，0-50℃、10-55℃、20-45℃等，反应时间为1-10小时，例如但不限于，2-4小时、5-9小时、6-10小时等。上述第二步氯化反应中氯化试剂和2-丁基-5甲基咪唑的摩尔比为1-4:1，以2-丁基-5甲基咪唑的量为1摩尔计，氯化试剂的用量可以为包括但不限于，1-2摩尔、1.1-3摩尔、1-1.5摩尔等。在本专利技术的一个实施例中，上述第二步的氯化反应是将第一步的产物2-丁基-5甲基咪唑和氯化试剂以上述摩尔比混合，加入反应溶剂混合后升温至10-50℃反应5-10小时，反应完毕后过滤，浓缩溶剂后直接用于第三步的氧化反应。在本专利技术的另一个实施例中，上述第二步的氯化反应是将第一步的产物2-丁基-5甲基咪唑和硫酰氯以上述摩尔比混合，加入二氯甲烷混合后升温至40-60℃反应3±1小时，可以定量获得2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑，反应完毕后过滤，浓缩溶剂后直接用于第三步的氧化反应，并且可将硫酰氯回收。一锅法进行上述第二步的氯化反应。上述第三步的氧化反应中，反应温度不超过50℃，例如但不限于，20-50℃、25-40℃等。上述第三步氧化反应中使用的氧化试剂可以是过硫酸钠；2-丁基-4-氯-5-甲基和过硫酸钠的摩尔比可以为1:1-3，以2-丁基-4-氯-5-甲基的用量为1摩尔计，过硫酸钠的用量可以为包括但不限于，1.1-2.8摩尔、1.2-2.6摩尔、1.5-2.5摩尔、1.7-2.1摩尔等。在本专利技术的一种实施方式中，第三步的氧化反应的可以是硫酸铜、硫酸铁、氯化铜、或氯化铁硫酸亚铁；其中优选硫酸铜。在本专利技术的一个实施例中，上述第三步的氧化反应是将第二步得到的2-丁基-4-氯-5-甲基和1,2-二氯乙烷混合溶解后加入水、催化剂，升温至30-50℃，分批加入过硫酸钠并保持温度低本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/n(1)使戊醛和丙酮醛环合得到2-丁基-5-甲基咪唑；/n(2)使2-丁基-5-甲基咪唑经氯化反应得到2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑；和/n(3)使2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑经氧化反应得到结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑；/n

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)使戊醛和丙酮醛环合得到2-丁基-5-甲基咪唑；
(2)使2-丁基-5-甲基咪唑经氯化反应得到2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑；和
(3)使2-丁基-4-氯-5-甲基咪唑经氧化反应得到结构如式Ⅰ所示的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的原料戊醛、丙酮醛和氨水的摩尔比为1:1-2:2-4。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的原料戊醛、丙酮醛和氨水的摩尔比为1:1.2-1.6:2-3。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用的氯化试剂包括氯气、次氯酸钠溶液、硫酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：练雄东，王世伟，
申请(专利权)人：上海启讯医药科技有限公司，浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31