具有大环分子结构的化合物及其用途制造技术

本公开涉及一种通式(I)所示化合物，该化合物是具有大环分子结构的小分子激酶抑制剂，还涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有大环分子结构的化合物及其用途本申请是以CN申请号为201810088895.7，申请日为2018年1月30日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本公开属于医药化工领域，具体涉及一种化合物，该化合物是具有大环分子结构的小分子激酶抑制剂，还涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途。
技术介绍
复发性基因融合是驱动各种恶性肿瘤生长和存活的主要因素。融合基因的产生主要有三种情况：易位、中间缺失或染色体倒位。在结构上，这些融合体一般包含其上游基因以及完整的酪氨酸激酶域，能够在不依赖配体的作用下形成二聚体，启动并维持下游信号传导，导致肿瘤生长和增殖。基因融合突变分布于几乎所有的癌症类型。伴随NGS(next-generation sequencing)测序技术的发展，可检测的这些融合事件的数量大幅上升，肿瘤融合基因突变不仅在诊断和预后过程中起重要的指导作用，还逐渐成为一个有效的靶向药物研发对象。原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)是调节哺乳动物神经系统中突触强度和可塑性的酪氨酸激酶家族，而NTRK(neurotrophic receptor tyrosine kinase)是编码TRK的基因。NTRK基因包括NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别负责编码原肌球蛋白受体激酶家族蛋白TRKA、TRKB、TRKC。Trk受体通过与神经营养因子的结合可以诱导受体二聚化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路，与神经细胞的生长发育，痛觉感知等密切相关。在罕见情况下，NTRK基因还会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长，越来越多的研究表明TRK是治疗癌症的一个有潜力的靶点。虽然TRK融合非常罕见，但是它会在很多种成人和儿童罕见肿瘤中广泛出现。由于TRK受体在神经系统以及肿瘤细胞生长及存活中的重要作用，TRK抑制剂有望成为有效的治疗疼痛和癌症的药物。目前NTRK抑制剂临床进展较快的是Loxo Oncology公司的Larotrectinib(LOXO-101)以及Ignyta公司的Entrectinib(RXDX-101)，二者在临床试验中均显示了较高的应答率，且Ignyta公司的Entrectinib有穿透血脑屏障的活性，可以对脑转移的肿瘤有积极作用。但与此同时，临床上也已经出现了针对NTRK小分子抑制剂的耐药突变，用来克服一代NTRK小分子抑制剂的耐药性的二代药物已经进入临床，包括Loxo Oncology公司的LOXO-195，以及TP Therapeutics公司的TPX-0005。ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK基因相关易位可见于约2-7％的非小细胞肺癌(NSCLC)，最常见的是EML4-ALK易位。重排导致自体磷酸化及ALK的持续活化，从而激活RAS和PI3K信号级联。RAS活化则可能导致肿瘤更具侵袭性特征、临床预后可能更差。辉瑞的Crizotinib是最早获得FDA批准的ALK小分子抑制剂，后来诺华的Ceritinib，罗氏的Alectinib，以及最近获得加速审批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之后的二代，二线靶向药，可以有效克服Crizotinib的耐药性。最新刚刚获得突破性疗法的辉瑞的ALK抑制剂三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能够较有效地克服一代和二代ALK抑制剂的耐药性。在临床上表现活跃还有贝达的Ensartinib，和TP Therapeutics的TPX-0005。ROS1基因编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)，与细胞的生长、增殖、存活、分化有关。ROS1基因可与多个基因发生融合突变，ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1％-2％。凭借积极临床数据获得FDA加速批准的Crizotinib有较好的ROS1抑制活性，此外Ignyta公司的Entrectinib和诺华的Ceritinib也有不错的ROS1抑制活性，但他们不能有效地克服Crizotinib一线治疗产生的耐药突变，如solvent front突变等。所以它们也主要在进行初始患者的临床试验。目前亟需开发具有所需抑制活性的化合物，特别是对多种激酶具有抑制活性的化合物。公开内容本公开涉及通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；L为或-(CH2)n-NH-B-，其中：A为-(CH2)m-或-CHR5-；X为-CH2-、-NH-或-NR6-；Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Z为-NH-或B为-C(＝S)-或-CHR7-；R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；m、n各自独立地为1、2、3、4或5。本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180130 CN 201810088895.7通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，



其中：
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C
1-6烷基或C
1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

L为
或-(CH
2)
n-NH-B-，其中：

A为-(CH
2)
m-或-CHR
5-；

X为-CH
2-、-NH-或-NR
6-；

Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)
2-；

Z为-NH-或

B为-C(＝S)-或-CHR
7-；

R
5、R
6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C
1-4烷基或C
1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

R
7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C
1-4烷基或C
1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

m、n各自独立地为1、2、3、4或5。


权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地为氢、氘、氟、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，其中所述C
1-6烷基或C
1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

例如，所述C
1-6烷基或C
1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。



权利要求1或2所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
其中：R
1、R
2、R
3、R
4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。



权利要求1-3任一项所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R
5为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者，

R
5为C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，其中所述C
1-4烷基或C
1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地，R
5为C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地，R
5为C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；

优选地，R
5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R
5可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；

优选地，R
5为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

优选地，R
5为羟基，硝基，氰基，氨基；

优选地，R
5为正丙基或异丙基；

优选地，R
5为异丙基。



权利要求1-4任一项所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R
6为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者，

R
6为C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，其中所述C
1-4烷基或C
1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地，R
6为C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地，R
6为C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；

优选地，R
6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R
6可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；

优选地，R
6为甲基、乙基、正丙基、异丙基；

优选地，R
6为甲基或乙基；

优选地，R
6为甲基。



权利要求1-5任一项所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R
7为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者

R
7为C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，其中所述C
1-4烷基或C
1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地，R
7为C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；

优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：林菊芳，应永铖，廖敬礼，张秀，李宗然，袁纪军，贾伟，汪伟，
申请(专利权)人：上海吉倍生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31