制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法技术

本发明专利技术提供用于制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的生产中的中间体的工业上适用的方法。在如下所示的方法中，其中每个符号在说明书中定义，式(VII)的旋光性取代的三环吡啶酮衍生物如下以高收率和高对映选择性获得：使式(III)或式(VI)的化合物进行分子内环化同时控制立体化学以获得在不对称碳上具有可移除官能团的式(IV)化合物，然后移除其官能团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法
本专利技术涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物的方法。特别地，本专利技术涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物及其中间体的立体选择性方法。
技术介绍
已知三环吡啶衍生物例如7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮用作具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的核心骨架且用作其它化合物的共用骨架，所述其它化合物用作药物例如具有HIV整合酶抑制活性的那些化合物。已经进行了开发以提供工业上较适宜的用于合成用作药物的此类化合物的共用骨架的方法。也已经进行了开发以提供用于制造吡喃酮化合物作为生产此类共用骨架的原料的有效方法。专利文献1-14公开了如以下所示的使用(R)-氨基醇制备杜鲁特韦(Doltegravir)的立体选择性方法。其中RA1是羟基，烷氧基，卤素等；RA2是氢，二氟苄基氨基甲酰基，烷氧基羰基，羧基等；RA3是醛或醛等价物；RA4是烷基等。专利文献15和非专利文献1公开了如下所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(VII)的化合物或其盐的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 JP 2017-1958021.制备式(VII)的化合物或其盐的方法：



其中R1是氢或羟基的保护基团；X是O或CH2；
其特征在于从式(IV)的化合物移除-RA：



其中R1是氢或羟基的保护基团；RA1是氢或RA；RA2是氢或RA；RA3是氢或RA；X是O、CH2或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH2，或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA。


2.制备式(IV)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义；
其特征在于使式(III)的化合物进行分子内环化反应：



其中R1是氢或羟基的保护基团；RA1是氢或RA；RA2是氢或RA；RA3是氢或RA；X是O、CH2或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH2，或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA；R7是NH2或NHR2；R2是氨基的保护基团；R8是-CHO或-CH(OR4)(OR4)；R4各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团，或者两个R4可以共同形成环。


3.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据权利要求2所述的方法。


4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述分子内环化反应在酸的存在下进行。


5.制备式(III)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义；
其特征在于使式(Ia)的化合物与式(II)的化合物反应：



其中R1是氢或羟基的保护基团；R7是NH2或NHR2；R2是氨基的保护基团；



其中RA1是氢或RA；RA2是氢或RA；RA3是氢或RA；X是O、CH2或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH2，或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA；R8是-CHO或-CH(OR4)(OR4)；R4各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团，或者两个R4可以共同形成环。


6.制备式(IV)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义；
其特征在于使式(VI)的化合物进行分子内环化反应：



其中R1是氢或羟基的保护基团；RA1是氢或RA；RA2是氢或RA；RA3是氢或RA；X是O、CH2或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH2，或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA；R3是羧基的保护基团；R5是氢或氨基的保护基团。


7.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据权利要求6所述的方法。


8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述分子内环化反应在碱的存在下进行。


9.制备式(VI)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义；
其特征在于使式(Ib)的化合物与式(V)的化合物反应：



其中R1是氢或羟基的保护基团；R3是羧基的保护基团；



其中R5是氨基的保护基团；R6是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳族碳环基；RA1是氢或RA；RA2是氢或RA；RA3是氢或RA；X是O、CH2或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH2，或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中RA1是RA，RA是任选保护的羧基、或甲硅烷基类型的官能团。


11.制备式(X3)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义，所述方法包括
步骤1：使式(X)的化合物与卤化剂反应，得到式(X1)的化合物：



其中R1a是羟基的保护基团，除了任选取代的芳族碳环基烷基和任选取代的芳族杂环基烷基之外，



其中Z1是卤素，其它符号如以上定义；
步骤2：使式(X1)的化合物与氢氧根离子反应，得到式(X2)的化合物：



其中各符号如以上定义；和
步骤3：使式(X2)的化合物与氧化剂反应，得到式(X3)的化合物。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述卤化剂是NBS、NCS、NIS、Br2、Cl2、I2或DBDMH，步骤1中的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙腈。


13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述氧化剂是次氯酸钠。


14.制备式(X8)的化合物或其盐的方法：



其中各符号如以下定义，所述方法包括
步骤1：使式(X4)的化合物



其中R1b是羟基的保护基团，
与下式的化合物反应，



其中RB各自独立地为任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、或任选被选自取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈本和也，上野达彦，羽藤启夫，箱木敏和，马岛翔平，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP