吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一类新的吡唑并嘧啶类大环衍生物、其制备方法以及其在医药中的应用。具体的说，本发明专利技术涉及一类通式（I）所示的新的吡唑并嘧啶类大环衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂在治疗或预防由TRK介导的相关疾病例如肿瘤中的用途。其中通式（I）中的各取代基（R

【技术实现步骤摘要】
吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
本专利技术涉及一类新的吡唑并嘧啶类大环衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂特别是作为原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂的用途。
技术介绍
原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin-receptorkinase，TRK，也可以称为“原肌球蛋白受体激酶”）是一类神经生长因子受体，存在于多种组织中，在细胞的增值、分化、存活过程中起到重要的作用。TRK属于受体酪氨酸激酶家族，主要包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码而成。每个TRK都有与其相对应的神经营养因子配体。TRKA的配体为NGF（nervegrowthfactor），TRKB的配体包括BDGF（brain-derivedgrowthfactor）和NT-4/5(neurotrophin-4/5)，TRKC的配体是NT-3。这些神经营养因子特异性地结合TRKs，引发受体的二聚化以及激酶特定酪氨酸残基的磷酸化，从而激活下游信号通路包括Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT，进而调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等一系列生理过程。TRK信号通路通常情况下被精确调控，而当它因基因融合、蛋白质的过度表达或单核苷酸突变等因素被异常激活时，则会导致多种肿瘤的发生且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。基因组学的迅猛发展让越来越多的NTRK融合基因被发现，例如ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1等。开发TRK抑制剂可以治疗NTRK融合蛋白的各种肿瘤，例如肺癌、恶性血液病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等，具有巨大的潜力和广阔的市场前景。然而，在临床试验阶段已经发现有部分患者在持续给药时出现了耐药现象，并被证实是由NTRK突变引起，例如NTRK1的G595R或G667C突变。而新一代TRK激酶抑制剂的研制有望解决这些问题。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于开发结构类型新颖的具有更好成药性的新一代TRK激酶抑制剂化合物。发现具有通式（I）所示结构的化合物或其非对映异构体及其药学上可接受的盐，作为新一代TRK激酶抑制剂具有优异的效果和作用。第一方面，本专利技术提供一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐：其中：X选自O、NRa、或CHRb，其中Ra、Rb分别独立地选自氢原子或C1~3烷基；R1选自氢原子或C1~3烷基；R2选自氢原子、卤素、C1~3烷基或C1~3烷氧基；其中R1、R2可以与其所连的原子共同构成四至八元杂环基。优选地，X选自O或NH；R1选自氢原子或C1~3烷基；R2选自氢原子或C1~3烷基；其中R1、R2可以与其所连的原子共同构成五元或六元杂环基。进一步优选地，X选自O；R1选自氢原子、甲基或乙基；R2选自氢原子、甲基或乙基；其中R1、R2可以与其所连的原子共同构成四氢吡咯或哌啶。更进一步优选地，所述化合物选自：（R，23E，24E）-45-氟-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；（R，23E，24E）-45-氟-8-甲基-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；（23E，24E，32R，7R）-45-氟-7-甲基-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；（23E，24E，32R，7S）-45-氟-7-甲基-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；（R，23E，24E）-45-氟-7-（3,5）吡咯-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；(R，23E，24E）-45-氟-7-（3,6）哌啶-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷。第二方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括通式（I）所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。第三方面，本专利技术提供通式（I）所示的化合物或其非对映异构体及其药学上可接受的盐或者上述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶介导的疾病的药物中的用途。所述药物可为原肌球蛋白相关激酶抑制剂。又，所述药物可用于预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶基因扩增、过表达、突变、或融合导致的原肌球蛋白相关激酶功能异常的相关疾病。又，所述疾病包括但不限于癌症，例如肺癌、恶性血液病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤。具体实施方式通过下述实施方式进一步说明本专利技术，应理解，下述实施方式仅用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至5个碳原子的烷基。更优选含有1至3个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基。各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci~j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”（包括i和j）。因此，例如，C1~3烷基是指1至3个碳原子的烷基（包括1和3）。术语“羟基”指-OH基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。除非特别说明，本专利技术中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的异构体，例如互变异构体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式。术语“本专利技术化合物”指通式（I）所示的化合物。该术语还包括通式（I）化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。术语“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，



其中：
X选自O、NRa、或CHRb，其中Ra、Rb分别独立地选自氢原子或C1~3烷基；
R1选自氢原子或C1~3烷基；R2选自氢原子、卤素、C1~3烷基或C1~3烷氧基；或者R1、R2与其所连的原子共同构成四至八元杂环基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自O或NH；
R1选自氢原子或C1~3烷基；R2选自氢原子或C1~3烷基；或者R1、R2与其所连的原子共同构成五元或六元杂环基。


3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自O；
R1选自氢原子、甲基或乙基；R2选自氢原子、甲基或乙基；或者R1、R2与其所连的原子共同构成四氢吡咯或哌啶。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
（R，23E，24E）-45-氟-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑-3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；
（R，23E，24E）-45-氟-8-甲基-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4（3,2）-吡啶-1（2,5）-咪唑3（1,2）-吡咯烷基环辛烷；
（23E，24E，32R，7R）-45-氟-7-甲基-11H-5-氧-8-氮杂-2（3,5）-吡唑并[1,5-a...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，王显连，陈春麟，周南梅，蔡金娜，潘桂梅，
申请(专利权)人：上海美迪西生物医药股份有限公司，美迪西普亚医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31