米哚妥林的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法，新晶型包括APTI‑I（米哚妥林的N‑甲基吡咯烷酮（NMP）溶剂合物），APTI‑II，APTI‑III（米哚妥林的N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物），APTI‑I和APTI‑III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI‑II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。

【技术实现步骤摘要】
米哚妥林的新晶型及其制备方法
本专利技术属于化合物合成
，具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法。
技术介绍
米哚妥林（Midostaurin，商品名Rydapt）是FDA2017年4月28日批准的来自诺华制药的一款与化疗疗法联合用于新确诊的FLT3阳性的急性骨髓性白血病（AML）新药。这是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法，也是25年来白血病治疗的首个重大突破。US8198435报道了米哚妥林的晶型II和无定型晶型；US9150589报道了晶型III，晶型IV；WO2018165071报道了米哚妥林的水合物晶型VI以及多种溶剂合物晶型，其中晶型II存在熔点高的问题，不利于制剂使用，晶型III、IV制备困难，制备过程使用超临界CO2作为溶剂，存在着设备要求高，制备工艺复杂成本高的问题。
技术实现思路
为了克服现有的米哚妥林的晶型所存在的上述不足，本专利技术提供三种米哚妥林的新晶型，均经过PXRD、HNMR、DSC、IR检测确认，其中，APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI-II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。本专利技术提供的第一种新晶型APTI-I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。经核磁确认新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中可以获得米哚妥林的NMP溶剂合物。摩尔比为1:1，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。米哚妥林的新晶型APTI-I制备方法：将Midostaurin固体用3-20体积NMP（N-甲基吡咯烷酮）溶解，在5-50℃下，向体系中滴加3-20体积水至有固体析出；或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出，搅拌1-2小时，过滤，得到米哚妥林的NMP溶剂合物（APTI-I）。本专利技术提供的新晶型APTI-I及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果：（1）提供了一种制备米哚妥林的NMP溶剂合物晶型的制备方法；（2）该方法操作简便，易于放大。本专利技术提供的第二种新晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。米哚妥林晶型APTI-II制备方法:方法1：以米哚妥林APTI-I为原料将Midostaurin的NMP溶剂合物（APTI-I）固体用3-20体积甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂（体积比是1：0.5-1：2.0）控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到MidostaurinAPTI-II。方法2：以无定型Midostaurin为原料将Midostaurin的无定型固体用3-20体积乙醇/水混合溶剂（体积比是1：0.5-1：2.0）控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到MidostaurinAPTI-II。PXRD显示两种方法得到的结构和专利公开报道的均不同。本专利技术新晶型APTI-II及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果：（1）提供了一种制备Midostaurin新晶型的制备方法；（2）该方法操作简便，易于放大；（3）该晶型稳定性好：APTI-II在加速破坏实验45℃7天晶型没有变化，高温60℃4小时晶型没有变化，25℃，90%RH高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。本专利技术提供的第二种新晶型APTI-III，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6±0.2o，9.3±0.2o，10.9±0.2o，11.4±0.2o，12.1±0.2o，13.2±0.2o，14.2±0.2o，14.6±0.2o，17.0±0.2o，17.7±0.2o，19.1±0.2o的一处或多处特征峰。经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物，摩尔比为1：0.8-1：0.9，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。Midostaurin新晶型APTI-III制备方法：将Midostaurin用2-10体积DMF溶解后，滴入3-20体积乙醇/正庚烷的混合溶剂中（乙醇/正庚烷体积比例是1：0.5-1：2.0），控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，得到Midostaurin的DMF溶剂合物（APTI-III）。此产物经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物，摩尔比为1：0.8-1：0.9，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。该方法操作简便，易于放大。一种药物组合物，包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一种或两种或三种。更优选地，所述药物组合物包含有米哚妥林的新晶型APTI-II。通过实施上述技术方案，本专利技术的有益效果如下：本专利技术报道了米哚妥林的三种新晶型：APTI-I（米哚妥林的N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶剂合物），APTI-II，APTI-III（米哚妥林的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物），APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI-II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。附图说明图1为晶型APTI-I的典型实例的PXRD图谱；图2为晶型APTI-I的DSC图谱；图3为晶型APTI-I的HNMR图谱；图4为晶型APTI-I的IR图谱；图5为晶型APTI-II的典型实例的PXRD图谱；图6为晶型APTI-II的DSC图谱；图7为晶型APTI-II的HNMR图谱；图8为晶型APTI-II的IR图谱；图9为晶型APTI-III的典型实例的PXRD图谱；图10为晶型APTI-III的DSC图谱；图11为晶型APTI-III的HNMR图谱；图12为晶型APTI-III的IR图谱；图13为晶型APTI-II的稳定性实验PXRD图谱。具体实施方式结合以下具体实施，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.9

【技术特征摘要】
1.米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。


2.根据权利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，所述的新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中形成的NMP溶剂合物。


3.如权利要求2所述的米哚妥林的新晶型APTI-I的制备方法：将米哚妥林固体用3-20体积NMP溶解，在5-50℃下，向体系中滴加3-20体积水至有固体析出；或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出，搅拌1-2小时，过滤，得到米哚妥林的APTI-I型。


4.米哚妥林的新晶型APTI-II，其特征在于，其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。


5.如权利要求4所述的米哚...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富昌，李永刚，郭万成，段永立，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12