【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化合物合成领域，更具体地说，涉及瑞司美替罗中间体的合成方法。
技术介绍
1、2023年6月30日，madrigal pharmaceuticals宣布，已向fda滚动提交了瑞司瑞美替罗(resmetirom)治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(nash)患者的新药申请(nda)，瑞司瑞美替罗是一款甲状腺激素受体(thr)-β口服选择性激动剂。thr-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低ldl-c、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，thr-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，thr-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗nash的潜力。其结构如下式所示：
2、
3、有关瑞司瑞美替罗的合成方法，目前只有原研公司报道的两条合成路线，路线1是现有技术wo2007009913公开的路线，具体如下：
4、
5、路线1
6、该路线中式i化合物与式iii-1化合物进行偶联反应得到的式a2化合物，式a2化合物进行水解反应得到式v化合物，随后n-氰基乙酰尿烷(a3)与式v化合物经过重氮化反应合成式a4化合物，最后式a4化合物经过环化反应得到瑞司美替罗。该路线最大的缺陷在于第一步反应的偶联反应没有明显的区域选择性，导致收率仅有50％，因为低的区域选择性，增加了化合物a2的纯化难度，很难得到高纯度中间体。第二步反应中，因为氯代哒嗪的低反应活性，水解收率也仅有57％，第一步和第二步反应的低收率大幅度
7、路线2是现有技术wo2014043706公开的路线，具体如下：
8、
9、路线2
10、为了解决化合物路线的低区域选择性，该路线在偶联反应时，使用了3,6-二氯哒嗪(式b1化合物)，得到单一构型的式b3化合物，为了引入异丙基，又不得不对氨基进行保护和脱保护的步骤，关键中间体式v化合物的合成，相对于路线1的两步反应，增加到了六步反应，有效收率从28％提高到了61.6％，虽然在收率上有了明显的提高，但是过长的合成步骤和繁琐的实验操作，大大增加了产品的生产成本。另外，合成过程中还使用了价格昂贵，且对水汽敏感的异丙烯基溴化镁，使反应条件变得更加苛刻。
11、综上所述，现有技术报道的瑞司美替罗的合成方法，存在着区域选择性差，路线长，条件苛刻等缺点，不适合工业化，且产品成本高。主要问题来源于关键中间体式v化合物的合成，因此，本领域迫切需要开发一种低成本、高收率、操作简便、且适合工业化的，合成瑞司美替罗中间体的方法。
技术实现思路
1、针对现有技术中瑞司美替罗中间体式v化合物制备过程中存在的缺陷，本专利技术提供了一种式v化合物的合成方法，该合成方法步骤短，收率高，操作简单，适合工业化生成。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：
2、式v化合物的合成方法，包括以下步骤：
3、使式iv化合物进行水解反应，或进行水解反应和脱氨基保护基，得到式v化合物，反应式如下：
4、
5、式iv中，r1为h或者氨基保护基。
6、在另一优选例中，r1为h，ac或bz。
7、在另一优选例中，当r1为h时，所述水解反应是在碱或酸存在下进行的。所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在另一更优选例中，所述碱选自氢氧化钠。在另一优选例中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或其组合。在另一更优选例中，所述酸选自盐酸。
8、在另一优选例中，当r1为h或者氨基保护基时，所述水解反应和脱氨基保护基反应是同时进行的，在碱或酸存在下进行的。在另一优选例中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在另一更优选例中，所述碱选自氢氧化钠。在另一优选例中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或其组合。在另一更优选例中，所述酸选自盐酸。
9、在另一优选例中，式v化合物的合成方法中，原料式iv化合物的合成方法包括以下步骤：
10、使式ii化合物和式iii化合物进行偶联反应，得到式iv化合物，反应式如下：
11、
12、在另一优选例中，所述偶联反应是在碱存在下进行的，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合。在另一更优选例中，所述碱选自碳酸钾。
13、在另一优选例中，式iv化合物的合成方法中，原料式ii化合物的合成方法包括以下步骤：
14、使式i化合物与氟试剂反应，得到式ii化合物，
15、
16、在另一优选例中，所述氟化试剂选自氟化钠、氟化钾、tbaf和氟化铵或其组合，更佳地氟化钠。
17、在另一优选例中，式v化合物的合成方法，包括以下步骤：
18、(1)使式i化合物与氟试剂反应生成式ii化合物，反应式如下：
19、
20、在另一优选例中，式v化合物的合成方法还包括以下步骤：
21、(2)使式ii化合物和式iii化合物进行偶联反应，生成式iv化合物，
22、
23、式iii和式iv中，r1为h或氨基保护基，更佳地，r1为h，ac或bz。
24、在另一优选例中，式v化合物的合成方法还包括以下步骤：
25、(3)使式iv化合物进行水解反应，或进行水解反应和脱氨基保护基反应，得到式v化合物，反应式如下：
26、
27、本专利技术还提供了式v化合物或其盐，其纯度不小于99.0％，
28、
29、其包含下列的一种或多种杂质，
30、其中所述一种或多种杂质中每一者的含量不大于0.3％，
31、以及
32、任选地含量不大于0.1％的其他未知杂质。
33、在另一优选例中，所述式v化合物或其盐是利用本专利技术的式v化合物的合成方法得到的。
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1.式V化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，式IV化合物的合成方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，所述偶联反应是在碱存在下进行的，
5.根据权利要求3所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，式II化合物的合成方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5中所述的合成方法，所述氟化试剂选自氟化钠、氟化钾、TBAF和氟化铵或其组合，更佳地氟化钠。
7.一种式V化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括以下步骤：
10.式V化合物或其盐，其纯度不小于99.0％，
【技术特征摘要】
1.式v化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的式v化合物的合成方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式v化合物的合成方法，其特征在于，式iv化合物的合成方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的式v化合物的合成方法，其特征在于，所述偶联反应是在碱存在下进行的，
5.根据权利要求3所述的式v化合物的合成方法，其特征在于，式ii化合物的合成方法包括以下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：邢玉海，吴鑫，房杰，郭万成，褚定军，谢晓强，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：
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