一种瑞美吉泮中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开一种瑞美吉泮(Rimegepant)中间体，式VI所示化合物的合成工艺，该合成工艺涉及两步叠缩(telescope)反应，未对中间体进行纯化，手性羟基通过酮还原酶催化的方法引入，合成式V所示化合物，所述酮还原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。三步收率高达90.1％，并对式VI所示化合物的杂质进行了研究和控制，得到的产品纯度高，无大于0.10％的未知杂质，手性杂质控制在0.15％以内，符合注册法规对起始物料的要求，操作简便，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞美吉泮中间体的合成工艺


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及瑞美吉泮中间体的合成工艺。

技术介绍

[0002]瑞美吉泮(英文名Rimegepant)是一种有效的、选择性的、竞争性的、口服活性的降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂,用于成人偏头痛的急性治疗。其结构如下式所示：
[0003][0004](R)
‑9‑
三异丙基硅氧基
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
环庚[b]吡啶
‑5‑
酮(化合物VI)是瑞美吉泮分子的核心骨架，有一个手性中心，其制备过程的产率、纯度、成本等对瑞美吉泮的制备有重要影响，其核心部分是引入手性羟基的式V化合物。
[0005][0006]WO2009126530报道了化合物VI的合成，利用酶还原环庚烷[b]吡啶
‑
5,9
‑
二酮得到核心式V化合物，反应式如下：
[0007][0008]该现有技术没有披露酶还原得到的产物中(9S)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
5H
‑
环庚烷并[b]吡啶
‑5‑
酮的比例。
[0009]2012年，David K.Lealy等人(Organic Letters,2012,14,4938
‑
4941报道了式VI化合物的合成，其报道的核心步骤：式V所示化合物的手性羟基的引入，分别使用了Rh
‑
(R
‑
Binapine)(COD)BF4和酮基还原酶催化剂ES
‑
KRED
‑
119。反应产物ee值分别为99.9％和98％以上。
[0010][0011]酮基还原酶ES
‑
KRED
‑
119得到的产品含有7％的杂质VII，得到式V化合物的单步收率只有81％，ee值99.2％。作者最终选择了使用金属催化剂Rh
‑
(RBinapine)(COD)BF4，价格昂贵，该催化剂市面没有销售，合成Rh
‑
(R
‑
Binapine)(COD)BF4所用的配体R
‑
Binapine也难以制备，其合成工艺反应条件非常苛刻(如需要高达100psi的氢气压力)，其中用到危险的试剂六氯二硅烷，见Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,3509。
[0012]奥锐特药业(天津)有限公司2021年申请的专利申请号202110116340.0报道了利用Rh
‑
(S
‑
Binap)(COD)BF4催化不对称还原环庚烷并[b]吡啶
‑
5,9
‑
二酮得到的产物与L
‑
樟脑磺酸或D
‑
樟脑磺酸成盐后，拆分得到高纯度手性化合物，(9R)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
5H
‑
环庚烷并[b]吡啶
‑5‑
酮。另外，CN 113717103A公开了在甲酸存在下利用特定金属催化制备(9R)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
5H
‑
环庚烷并[b]吡啶
‑5‑
酮，该方法同样用到价格昂贵且不稳定的金属催化剂。
[0013]现有技术普遍存在反应过程操作复杂，收率低，不适合工业化生产，因此，本领域迫切需要开发一种成本、操作简便、收率高且适合工业化生产的制备高纯度化合物VI的方法，且产品符合药品注册法规要求的杂质研究和控制。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供了一种式VI所示化合物的合成工艺，该合成工艺包括以下步骤：
[0015](1)式III所示化合物在酸性溶液中反应，形成式IV所示化合物；
[0016](2)利用酮还原酶催化式IV所示化合物还原为式V所示化合物，
[0017]其中所述酮还原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
[0018](3)式V所示化合物进行羟基保护生成式VI所示化合物，
[0019]反应式如下：
[0020][0021]反应式1，
[0022]其中式IV所示化合物和式V所示化合物均为未经纯化(例如，未经柱色谱纯化或未
经重结晶纯化)的粗品，直接用于下一步反应。
[0023]在本专利技术的一些优选实施例中，式VI所示化合物以L樟脑磺酸或D樟脑磺酸为成盐纯化试剂，游离后得到高纯度化合物VI。
[0024]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(2)的酮还原酶催化还原是在辅酶存在下进行的，所述辅酶选自NADP+、NADP盐或NADPH。在本专利技术的一些更优选实施例中，所述辅酶选自NADP盐，例如NADP钠。
[0025]在本专利技术的一些优选实施例中，酮还原酶催化还原体系中还包括葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
[0026]在本专利技术的一些优选实施例中，酮还原酶催化还原的反应温度为4～40℃。在本专利技术的一些优选实施例中，酮还原酶催化还原的反应温度为20～30℃。
[0027]在本专利技术的一些优选实施例中，酮还原酶催化还原反应是在pH＝6.0～8.0的缓冲液体系中进行的。
[0028]在本专利技术的一些优选实施例中，所述缓冲液选自PBS缓冲液、Tris
‑
HCl缓冲液或乙酸钠缓冲液。
[0029]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(3)中，羟基保护反应包括以下步骤：
[0030]在碱存在下，将式V所示化合物与TIPSCl或TIPSOTf在溶剂中进行反应得到(R)
‑9‑
三异丙基硅氧基
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
环庚[b]吡啶
‑5‑
酮。
[0031]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(3)中，提供三异丙基硅烷基的硅试剂选自TIPSCl。
[0032]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(3)中，所述溶剂选自DMF，DMSO，DMAc，THF，1,4
‑
二氧六环，乙腈，甲苯，或其组合。在本专利技术的一些更优选实施例中，步骤(3)中，所述溶剂选自乙腈。
[0033]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(3)中，所述碱选自DMAP，吡啶，咪唑，DIPEA，DBU，或其组合。在本专利技术的一些更优选实施例中，步骤(3)中，所述碱选自DBU。
[0034]在本专利技术的一些优选实施例中，步骤(3)中，羟基保护反应的温度为40～80℃。在本专利技术的一些更优选实施例中，步骤(3)中，羟基保护反应的温度为60～70℃。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括以下步骤：(1)式III所示化合物在酸性溶液中反应，形成式IV所示化合物；(2)利用酮还原酶催化式IV所示化合物还原为式V所示化合物，其中所述酮还原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；(3)式V所示化合物进行羟基保护生成式VI所示化合物，反应式如下：其中式IV所示化合物和式V所示化合物均为未经纯化的粗品，直接用于下一步反应。2.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，式VI所示化合物以L
‑
樟脑磺酸或D
‑
樟脑磺酸为成盐纯化试剂，游离后得到高纯度化合物VI。3.根据权利要求1或2所述的式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，步骤(2)的酮还原酶催化还原是在辅酶存在下进行的，所述辅酶选自NADP+、NADP盐或NADPH，更优选NADP盐。4.根据权利要求3所述的式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，酮还原酶催化还原体系中还包括葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。5.根据权利要求4所述的式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，酮还原酶催化还原的反应温度为4～40℃，更优选20～30℃，和/或酮还原酶催化还原反应是在pH＝6.0～8.0的缓冲液体系中进行的，优选地，所述缓冲液选自PBS缓冲液、Tris
‑
HCl缓冲液或乙酸钠缓冲液。6.根据权利要求1或2所述的式VI所示化合物的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，羟基保护反应包括以下步骤：在碱存在下，将式V所示化合物与TIPSCl或TIPSOTf在溶剂中进行反应得到(R)
‑9‑
三异丙基硅氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：房杰，郭万成，吴玉卓，方武宏，万会玲，于振鹏，王国平，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：