【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物的晶型，更具体地说，涉及艾拉司群二盐酸盐的新晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
1、乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，患者人数逐年增加。根据预测，到2030年全球乳腺癌患者将达到825万例。根据临床统计，约60％～75％的乳腺癌患者雌激素受体(er)表达呈阳性。针对er+乳腺癌，常用的治疗方法包括雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂、卵巢功能抑制剂和cdk4/6抑制剂等。其中，雌激素受体降解剂(serd)药物可以更有效地阻断er受体信号通路，诱导其降解。艾拉司群(elacestrant)是由radius health公司和武田开发的新一代选择性serd，美纳里尼集团旗下的生物制药公司stemline已获得美国食药监局(fda)授予的优先审批资格与快速通道认定，并于2023年1月获fda批准上市。2023年9月，艾拉司群获欧盟委员会批准上市。用于er+/her2-、esr1突变的且内分泌治疗后疾病进展的转移性乳腺癌患者。这是fda批准的首个口服serd，也是fda首次批准针对带有esr1突变的er+/her2-晚期转移性乳腺癌的新疗法。
2、艾拉司群的化学名称为(r)-6-{2-{乙基[4-(2-乙基氨基乙基)苄基]氨基}-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇，目前主要以艾拉司群二盐酸盐形式给药，其化学结构如下所示。
3、
4、艾拉司群二盐酸盐。
5、众所周知，对同一种药物分子来说，在微观分子堆积过程中，由于堆积方式不同，会形成多晶型现象，而且在结
6、目前，已经有现有技术报道了对于艾拉司群二盐酸盐的晶型的研究，例如：
7、现有技术wo2018129419a公开了艾拉司群二盐酸盐形式1(form 1)、形式2(form2)和形式3(form 3)，其中形式1和形式2为无水晶型，在一定湿度条件下会转为形式3(水合物)，而形式3在低湿度下会转向无水晶型形式2，而根据dsc和变温xrpd判断，形式2为亚稳定晶型，会向形式1转晶。因此，三种晶型的温度区间均比较窄，有转晶风险。
8、现有技术wo2020010216a公开了艾拉司群二盐酸盐形式1b，该形式1b具有较好的稳定性，但存在容易团结问题，对后续制剂产生一定影响。
9、现有技术wo2023064519a公开了形式6、形式7、形式9，其中形式6为dmso溶剂合物，形式7为正丙醇溶剂合物。形式9是无定形在75％湿度下放置转晶获得。形式9很难进行放大制备，且存在重复性风险。
10、现有技术wo2023/227029a公开了艾拉司群二盐酸盐的晶型csii，该晶型需要在氯仿体系制备获得，氯仿作为二类溶剂，溶残限度低，对生产药用，控制风险很高。
11、可见，现有技术报道的这些艾拉司群二盐酸盐的晶型均不太理想，因此，需要一种更适合工业化生产，且适合制备含艾拉司群二盐酸盐的药物或适合纯化艾拉司群或其盐的晶型。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供艾拉司群盐酸盐的新晶型。
2、在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在9.6°±0.2°，12.0°±0.2°，13.5°±0.2°，20.5°±0.2°，21.9°±0.2°，22.4±0.2°处有特征峰。
3、在另一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱还具有一个或多个选自下列的特征峰：
4、6.1°±0.2°、7.9°±0.2°、12.3°±0.2°、14.1°±0.2°、17.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、22.7°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.3°±0.2°、26.4°±0.2°、27.2°±0.2°、27.4°±0.2°、27.7°±0.2°、28.7±0.2°。
5、在另一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的差式扫描量热图谱在71.6±5℃和197.6±5℃处存在吸热峰。
6、在另一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的热重分析(tga)图谱热重分析(tga)图谱在30～120℃，减重约1.5～3.8％。
7、在另一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的热重分析(tga)图谱在30～120℃处有台阶减重约2.06％。
8、在另一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的热重分析(tga)图谱在30℃～120℃范围内，减重约3.76％。
9、在一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i加热后的热重分析(tga)图谱在30℃～120℃范围内，减重约1.63％。
10、在一优选例中，所述艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的xrpd图谱与图1一致。
11、在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的制备方法，包括以下步骤：
12、将艾拉司群二盐酸盐在有机溶剂和水的混合液中搅拌后，分离，干燥获得所述晶型apti-i。
13、在另一优选例中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮，2-丁酮，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，或其组合，更佳地，乙腈或丙酮。
14、在另一优选例中，所述有机溶剂与水的体积比例为3～9:1，更佳地7～9:1。
15、在另一优选例中，艾拉司群二盐酸盐与所述混合液的重量体积比为0.05～0.2g/ml。
16、在另一优选例中，艾拉司群二盐酸盐在所述混合液中搅拌时，体系温度为20～60℃，搅拌时间为8～48h。
17、在另一优选例中，干燥的温度为40～60℃，时间为8～24h。
18、在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-ii，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在7.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°处有特征峰。
19、在另一优选例中，所述晶型apti-ii的xrpd图谱还具有一个或多个选自下列的特征峰：
20、8.1°±0.2°、8.8°±0.2°、11.7°±0.2°、12.5°±0.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的XRPD图谱在9.6°±0.2°，12.0°±0.2°，13.5°±0.2°，20.5°±0.2°，21.9°±0.2°，22.4°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-I，其特征在于，所述晶型APTI-I还具有一个或多个选自下列的特征：
3.权利要求1-2任一项所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所示的艾拉司群二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮，2-丁酮，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，或其组合，更佳地，乙腈或丙酮，和/或
5.一种艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的XRPD图谱在7.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2
6.根据权利要求5所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-II，其特征在于，所述晶型APTI-II还具有一个或多个选自下列的特征：
7.权利要求5或6所述的艾拉司群二盐酸盐晶型APTI-II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
8.一种艾拉司群二盐酸盐晶型APTI-III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的XRPD图谱在11.3±0.2°、11.8±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°、21.2±0.2°、25.8±0.2°处有特征峰。
9.根据权利要求8所述的艾拉司群二盐酸盐新晶型APTI-III，其特征在于，所述晶型APTI-III还具有一个或多个选自下列的特征：
10.权利要求8或9所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-III的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
11.艾拉司群二盐酸盐的晶型APTI-I、晶型APTI-II或晶型APTI-III在制备含艾拉司群二盐酸盐的药物或纯化艾拉司群或其盐中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i，其特征在于，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在9.6°±0.2°，12.0°±0.2°，13.5°±0.2°，20.5°±0.2°，21.9°±0.2°，22.4°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i，其特征在于，所述晶型apti-i还具有一个或多个选自下列的特征：
3.权利要求1-2任一项所述的艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-i的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所示的艾拉司群二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮，2-丁酮，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，或其组合，更佳地，乙腈或丙酮，和/或
5.一种艾拉司群二盐酸盐的晶型apti-ii，其特征在于，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在7.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°、21.9°±0.2°、2...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄宗穗，王青林，郭万成，房杰，褚定军，谢晓强，王红莲，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：
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