合成(S)-烟碱及其中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成(S)

【技术实现步骤摘要】
合成(S)
‑
烟碱及其中间体的方法


[0001]本专利技术属于杂环化合物合成领域，具体涉及合成(S)
‑
烟碱及其中间体的方法。

技术介绍

[0002]烟碱又称为尼古丁，是烟草中含量最多的一种生物碱。烟碱在烟叶中具有强烈的生理活性，通常烟叶中烟碱含量为1~3%，特种烟叶中含量可达10~14%，当烟叶中烟碱含量>1%时，该烟叶便具备提取价值。烟碱的工业品有两种，一种是40%硫酸烟碱，烟碱含量≥40%，另一种被称为纯烟碱，烟碱含量＞95%，烟碱主要用于生产电子烟、戒烟药、杀虫剂和卷烟添加剂等。
[0003]近几年来随着精细化工、制药、有机合成、国防、农业和烟草工业的发展，烟碱的应用越来越广泛，国内外市场对烟碱的需求量与日俱增，所以烟碱有广阔的发展前景。
[0004]目前已有化学合成烟碱的相关报道，专利WO2020098978A1报道了一种由麦斯明制备(S)
‑
烟碱的方法，该方法采用具有亚胺还原活性的酶还原麦斯明得到具有高光学纯度的中间体降烟碱，再使用甲醛和甲酸进行氨甲基化反应得到(S)
‑
烟碱，其化学反应过程如下：，但是在上述专利中，麦斯明是以烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮为原料制备的，其中乙烯基吡咯烷酮价格比较高昂，生产成本较高。
[0005]专利WO2014174505A2公开了一种光学活性的烟碱的制备方法，采用羰基还原酶还原4
‑
(甲基氨基)
‑1‑
吡啶
‑3‑
基丁烷
‑1‑
酮，再经过碱性关环反应得到(S)
‑
烟碱，其化学反应过程如下：，该工艺原料不易得，无法实现规模化生产，且反应条件苛刻，得到的产物收率低。

技术实现思路

[0006]为了解决目前化学法合成烟碱成本高，收率低的难题，本专利技术提供一种合成(S)
‑
烟碱及其中间体的方法。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种用于制备(S)
‑
烟碱的手性中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇（式Ⅱ）的制备方法，在转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛催化下，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体进行转氨化反应生成(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇；所述转氨酶为NCBI登录号为XP_
007730450、5FR9_A、WP_040602310、XP_748821的转氨酶中的一种或其同源物。
[0008]所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇具有以下结构式：，式Ⅱ。
[0009]优选的，上述转氨化反应温度为20~32℃，反应pH为6.5~8.0，反应时间为6~24h。进一步优选的，所述转氨化反应温度为28~30℃，反应pH为7.0~8.0，应时间为8~12h。
[0010]优选的，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和转氨酶的质量比为1:1~7，进一步优选为1:3~7。辅酶磷酸吡哆醛（PLP）是转氨酶催化反应所需辅料，本领域技术人员可根据需要选择用量。本专利技术中，转氨酶以酶液的形式加入到反应体系中，酶液中转氨酶的含量为15~20%。
[0011]优选的，上述转氨化反应中，将4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮溶于磷酸二氢钾缓冲液配制成溶液后加入转氨化反应体系，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮的浓度范围为1~12g/L；优选的，浓度范围为4~6g/L。
[0012]优选的，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体的摩尔比为1:1~20，进一步优选为1:9~10。所述氨基供体为异丙胺、正丙胺，丙氨酸、α
‑
苯乙胺的一种或几种，优选异丙胺。
[0013]本专利技术还提供一种用于制备(S)
‑
烟碱的手性中间体(S)
‑4‑
(甲基氨基)
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，包括以下步骤：在转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛催化下，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体进行转氨化反应生成(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇；所述转氨酶为NCBI登录号为XP_007730450、5FR9_A、WP_040602310、XP_748821的转氨酶中的一种或其同源物；利用甲基化试剂对(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇进行N
‑
甲基化，得到(S)
‑4‑
(甲基氨基)
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇，其具有以下结构式：，式Ⅲ。
[0014]优选的，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷、或甲酸与甲醛组合物中的一种或几种，优选硫酸二甲酯。
[0015]优选的，所述(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
醇和甲基化试剂的摩尔比为1:1.05~1.3；进一步优选的，所述(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
醇和甲基化试剂的摩尔比为1:1.05~1.1。
[0016]优选的，所述甲基化反应温度为0~10℃；进一步优选的，所述反应温度为5~10℃。
[0017]优选的，所述反应的时间为4~8h，优选的，所述反应时间为4~6h。
[0018]本专利技术还提供(S)
‑
烟碱的合成方法，手性中间体(S)
‑4‑
(甲基氨基)
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇与酰化试剂或卤代试剂反应，将其醇羟基转化为磺酸酯基或卤素；控制反应条件为碱性，产物不经分离直接进行关环反应，得到最终产物(S)
‑
烟碱。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备(S)
‑
烟碱的手性中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，在转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛催化下，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体进行转氨化反应生成(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇；所述转氨酶为NCBI登录号为XP_007730450、5FR9_A、WP_040602310、XP_748821的转氨酶中的一种。2.根据权利要求1所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，转氨化反应温度为20~32℃，反应pH为6.5~8.0，反应时间为6~24h。3.根据权利要求2所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，所述转氨化反应温度为28~30℃，反应pH为7.0~8.0，应时间为8~12h。4.根据权利要求1所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和转氨酶的质量比为1:1~7。5.根据权利要求4所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和转氨酶的质量比为1:3~7。6.根据权利要求1所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体的摩尔比为1:1~20；所述氨基供体为异丙胺、正丙胺，丙氨酸、α
‑
苯乙胺的一种或几种。7.根据权利要求6所述中间体(S)
‑4‑
氨基
‑4‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁醇的合成方法，其特征在于，4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑1‑
丁酮和氨基供体的摩尔比为1:9~10，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：付凯，李家全，王朋，马钦元，张希诚，郑庚修，胡瑞华，
申请(专利权)人：山东金城医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：