芜地溴铵中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种芜地溴铵中间体的制备方法。本发明专利技术的方法操作简便，原料便宜易得，反应收率高，且产物纯度高，非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
芜地溴铵中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及芜地溴铵中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]芜地溴铵由葛兰素史克(GSK)研发，2014年4月17日首次获得加拿大卫生部(HealthCanada)批准上市。同年4月28日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，4月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2015年3月26日获日本医药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。
[0003]芜地溴铵是一种长效、竞争性和可逆性蕈毒碱型胆碱受体拮抗剂(mAChRs)，可维持支气管扩张。该药适用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的气流阻塞。其结构如下：WO2005104745报道了芜地溴铵的合成路线，如路线1所示：路线1路线1的步骤1收率只有38.6%，并且会产生二聚体杂质a(如下图所示)，该二聚体杂质很难通过简单的结晶或萃取方法除去，必须通过柱色谱法才能除去此杂质。步骤2需要使用强碱二异丙基氨基锂(LDA)，且反应温度为
‑
50℃以下，对生产设备要求高。
[0004] WO2011029896公开了芜地溴铵的另一种合成方法，如路线2所示：
路线2该方法并没有解决路线1存在的问题，并且反应步骤更多，收率更低。
[0005]WO2014027045公开了一种改良的合成方法，较好地解决了路线1的弊端，如路线3所示：路线3路线3中4
‑
哌啶甲酸乙酯没有直接与2
‑
溴氯乙烷反应，而是先与2
‑
>溴乙醇反应得到羟基化产物，再与氯代试剂反应得到氯代产物。这样不仅避免了二聚体杂质a的产生，收率也由38.6%提高到80.0%(以4
‑
哌啶甲酸乙酯计算)。但专利技术人在重复此方法时，发现步骤1的反应中由于需要使用碳酸钾，反应后处理过程中又有加水操作，极易发生羟基化产物的酯水解副反应，产生20%左右的杂质b；步骤2的关环反应会产生约20%的分子间结合的杂质c，杂质b、c结构式如下所示：后续有CN108558860A、WO2018163212公布了另一种制备芜地溴铵的方法，路线如下：该方法不存在中间体酯水解的副反应问题，反应步骤也短，但原料不易得。
[0006]从上述合成路线可以看出，中间体1
‑
氮杂双环[2.2.2]辛
‑4‑
基(二苯基)甲醇(以下简称式I化合物)是合成芜地溴铵的关键中间体。为解决现有技术存在的问题，主要是需要进一步改良式I化合物的合成方法，从而以高收率、低原料成本获得具有高化学纯度的芜地溴铵。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种既能避免杂质a的产生，又能避免酯水解副反应的发生，还能进一步提高反应收率的且适合工业化生产的制备芜地溴铵的关键中间体式I化合物的方法。
[0008]本专利技术第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：a.在催化剂和缩合剂的存在下，使化合物1和化合物2进行反应，反应后脱除氨基保护基，从而得到化合物3；b.在催化剂碱的存在下，使化合物3和化合物4进行反应，从而得到化合物5；c.使化合物5与卤化试剂或磺酸酯进行反应，从而得到化合物6；d.在催化剂碱的存在下，使化合物6转化成化合物7；和e.在苯基金属试剂的存在下，使化合物7转化成式I化合物；反应式如下：。
[0009]其中R为
‑
(CH2)
n
或
‑
(CH2)
m Ar(CH2)
m
或Ar；n选自：2、3、4、5或6；各m独立地选自：1、2、3、4、5或6；Ar选自取代或未取代的6
‑
12芳基，或者取代或未取代的5
‑
6元杂芳基，优选地，Ar为苯基；P为氨基保护基，优选地，P选自Boc，Bn或Cbz；X选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1
，
‑
咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；Y选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1
，
‑
咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；其中，所述取代指基团上的一个或多个(如2、3或4个)氢被选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基和C1
‑
C6卤代烷基。
[0010]在另一优选例中，R选自下组：
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3或
‑
CH2PhCH2‑
。
[0011]在另一优选例中，步骤a中，所述催化剂选自下组： DMAP、咪唑，或其组合。
[0012]在另一优选例中，步骤a中，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DCC、DIC、CDI或其组合。
[0013]在另一优选例中，步骤a中，所述反应的反应溶剂选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮，或其组合。
[0014]在另一优选例中，步骤a中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：0.30~0.60；较佳地，1：0.40~0.55；更佳地，1：0.45~0.50。
[0015]在另一优选例中，步骤a中，化合物1与催化剂的摩尔比为1：1.5~5；较佳地，1:1.1~2.5；更佳地，1：1.15~1.3。
[0016]在另一优选例中，步骤a中，化合物1与缩合剂的摩尔比为1：1~3；较佳地，1：1.1~2.0；更佳地，1：1.4~1.6。
[0017]在另一优选例中，步骤a中，化合物1与所述反应溶剂的重量体积比为1：3~20；较佳地，为1：3~10，较佳地1:4
‑
6。
[0018]在另一优选例中，步骤a中，所述反应的反应温度为
‑
10~30℃，优选15~25℃。
[0019]在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物3的后处理步骤不包括色谱分离。
[0020]在另一优选例中，步骤b中，所述催化剂碱选自下组：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、咪唑，或其组合。
[0021]在另一优选例中，所述化合物4中X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
[0022]在另一优选例中，步骤b中，所述反应的反应溶剂选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合。
[0023]在另一优选例中，步骤b中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.5~5；较佳地，1：1.8~3；更佳地，1：2.0~2.2。
[0024]在另一优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.在催化剂和缩合剂的存在下，使化合物1和化合物2进行反应，反应后脱除氨基保护基，从而得到化合物3；b.在催化剂碱的存在下，使化合物3和化合物4进行反应，从而得到化合物5；c.使化合物5与卤化试剂或磺酸酯进行反应，从而得到化合物6；d.在催化剂碱的存在下，使化合物6转化成化合物7；和e.在苯基金属试剂的存在下，使化合物7转化成式I化合物；反应式如下：其中R为
‑
(CH2)
n
或
‑
(CH2)
m Ar(CH2)
m
或Ar；n选自：2、3、4、5或6；各m独立地选自：1、2、3、4、5或6；Ar选自取代或未取代的6
‑
12元芳基，或者取代或未取代的5
‑
6元杂芳基；P为氨基保护基；X选自卤素或磺酰氧基；各Y独立地选自卤素或磺酰氧基；且其中，所述取代指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基和C1
‑
C6卤代烷基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自下组：
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3或
‑
CH2PhCH2‑
。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各Y独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1
，
‑
咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a具有一个或多个选自下组的特征：所述催化剂选自下组：DMAP、咪唑，或其组合；所述的缩合剂选自下组：EDCI、DCC、DIC、CDI，或其组合；所述反应的反应溶剂选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮，或其组合；化合物1与化合物2的摩尔比为1：0.30~0.60；化合物1与催化剂的摩尔比为1：1.5~5；化合物1与缩合剂的摩尔比为1：1~3；所述反应的反应温度为
‑
10~30℃；和/或用于分离和/或纯化化合物3的后处理步骤不包括色谱分离。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b具有一个或多个选自下组的特征：
所述催化剂碱选自下组：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、咪唑，或其组合；所述化合物4中X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；所述反应的反应溶剂选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭万成，段永立，郭春龙，张富昌，房杰，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：