颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法技术

本文提供了调节颗粒体蛋白前体的化合物和在颗粒体蛋白前体相关病症，例如额颞叶型痴呆(FTD)中使用所述化合物的方法。呆(FTD)中使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法

技术介绍

[0001]本文提供调节颗粒体蛋白前体水平的化合物，所述化合物可用作颗粒体蛋白(GRN)和/或颗粒体蛋白前体(PGRN)相关病症的治疗剂。GRN基因中的突变引起额颞叶变性(FTLD)(参见例如Cruts等人,《与额颞叶变性和相关病症相关的颗粒体蛋白突变：更新(Granulin Mutations Associated with Frontotemporal Lobar Degeneration and Related Disorders:An Update)》,Hu Mutation,2008和Baker等人,《自然(Nature)》,2006)。GRN中的FTLD相关突变导致颗粒体蛋白前体蛋白表达降低，其表明颗粒体蛋白前体的单倍剂量不足为FTLD
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GRN中的关键致病因素。致病性GRN突变携带者的血浆和CSF颗粒体蛋白前体水平降低多达70％(Ghidoni等人,《神经退化性疾病(Neurodegen Dis)》,2012)。已描述GRN基因的超过60个无义突变。可容易地监测血浆中的PGRN(参见例如Meeter,《自然
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神经科学(Nature Neurology)》,第13卷,2017)。因此，颗粒体蛋白和/或颗粒体蛋白前体相关病症可通过增加颗粒体蛋白前体分泌和/或活性的化合物进行调节。
[0002]所有已知的FTLD
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GRN相关突变均引起颗粒体蛋白前体的单倍剂量不足，表明适当颗粒体蛋白前体水平或颗粒体蛋白前体蛋白质功能的恢复对于FTLD
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GRN患者将具有治疗益处。一些研究显示，由遗传修饰因子(例如TMEM106B、SLPI、Rs5848)引起的颗粒体蛋白前体水平的即使微小降低也对FTLD的发病年龄具有显著影响，增加发生FTLD的风险或使自身免疫疾病，例如骨关节炎的过程恶化(参见例如，Nicholson等人,《神经化学杂志(J Neurochem)》,2013；Cruchaga等人,《神经病学纪要(Arch Neurol)》,2012；和Wei等人,《公共科学图书馆：综合(Plos One)》,2014)。影响颗粒体蛋白前体水平的多态性也鉴别为几种其它神经退化性疾病，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和C9orf72相关FTLD的遗传修饰因子(参见例如，Sheng等人,《基因(Gene)》,2014和van Blitterswijk等人,《分子神经退化性疾病(Mol Neurodegen)》,2014)。因此，本文中预期颗粒体蛋白前体靶向治疗剂跨多种神经退化性和自身免疫性病症有效。
[0003]颗粒体蛋白为经分泌且糖基化的蛋白质家族。其由称为颗粒体蛋白前体(PGRN)的共同前体蛋白质裂解得到。颗粒体蛋白前体为一种分泌型糖蛋白且在神经元、神经胶质、软骨细胞、上皮细胞和白血球中表达(Toh H等人,《分子神经科学杂志(J Mol Neurosci)》2011年11月；45(3):538
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48)。其为具有N端信号肽和七个颗粒体蛋白基元的前驱蛋白。此些颗粒体蛋白基元各自含有12个半胱氨酸，所述半胱氨酸在每一颗粒体蛋白中产生6个二硫桥(Bateman A等人,《生物信息分析(Bioessays)》2009:1245
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54)。颗粒体蛋白前体由GRN基因编码。GRN基因的突变在额颞叶变性中占高达25％，以常染色体显性方式遗传，具有高外显率(参见例如，Mackenzie,《神经病理学文集(Acta Neuropathologica)》,114(1):49
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54(2007))。因此，颗粒体蛋白前体活性的调节为治疗与GRN活性或GRN基因突变相关的病症的有吸引力的标靶。

技术实现思路

[0004]本文提供用于调节颗粒体蛋白前体的化合物和方法。更具体地，提供了颗粒体蛋
白前体的调节剂和此类调节剂用于治疗颗粒体蛋白前体相关病症的用途，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、额颞叶型痴呆(FTD)、额颞叶型痴呆
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颗粒体蛋白亚型(FTD
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GRN)、路易体性痴呆(Lewy body dementia，LBD)、朊病毒疾病、运动神经元疾病(MND)、亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)、脊髓小脑失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、溶酶体贮积病、与包涵体和/或C9orf72、TDP
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43、FUS、UBQLN2、VCP、CHMP28和/或MAPT的功能障碍相关的疾病、急性神经病症、神经胶母细胞瘤或神经母细胞瘤。
[0005]在一个方面中，本专利技术提供式(I)化合物：
[0006][0007]其中A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1至3个R3取代；
[0008]Y为C0‑6亚烷基、C0‑6亚烷基
‑
O
‑
C0‑6亚烷基、C0‑6亚烷基
‑
NR
N
、C0‑6亚烷基
‑
SO2、CO、CO2或CONH，其中C0‑6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
[0009]各R1独立地为卤基、
‑
O
‑
CH2‑
C6芳基
‑
(OCH2CH2)
p
‑
OR5或
‑
O
‑
CH2‑
Het
‑
(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
[0010]一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1‑6烷基、CONHC1‑6烷基、SO2CH3或O
‑
炔丙基；
[0011]R3为C1‑6烷基、卤基、C0‑6亚烷基
‑
OH、C0‑6亚烷基
‑
O
‑
炔丙基、炔丙基或C0‑6亚烷基
‑
NR
N
R
N
；
[0012]各R4独立地为F、OH或OC1‑6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基；
[0013]R5为C1‑6烷基或炔丙基；
[0014]各R
N
独立地为H或C1‑6烷基；
[0015]n为1
‑
3；且
[0016]p为0
‑
2；
[0017]前提是
[0018](a)如果A包括且Y为CH2、O或NR
N
，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
[0019](b)如果Y为CH2、O或NR
N
且各R2为H，那么A不包括
在一些实施例中，A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)的结构：其中A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1至3个R3取代；Y为C0‑6亚烷基、C0‑6亚烷基
‑
O
‑
C0‑6亚烷基、C0‑6亚烷基
‑
NR
N
、C0‑6亚烷基
‑
SO2、CO、CO2或CONH，其中C0‑6亚烷基任选地经1或2个R4取代；各R1独立地为卤基、
‑
O
‑
CH2‑
C6芳基
‑
(OCH2CH2)
p
‑
OR5或
‑
O
‑
CH2‑
Het
‑
(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1‑6烷基、CONHC1‑6烷基、SO2CH3或O
‑
炔丙基；R3为C1‑6烷基、卤基、C0‑6亚烷基
‑
OH、C0‑6亚烷基
‑
O
‑
炔丙基、炔丙基或C0‑6亚烷基
‑
NR
N
R
N
；各R4独立地为F、OH或OC1‑6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基；R5为C1‑6烷基或炔丙基；各R
N
独立地为H或C1‑6烷基；n为1
‑
3；且p为0
‑
2；前提是(a)如果A包括且Y为CH2、O或NR
N
，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或(b)如果Y为CH2、O或NR
N
且各R2为H，那么A不包括为H，那么A不包括2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ia)或(Ib)的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ic)或(Id)的结构：4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中A包括4、6、8或10元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中A包括8元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A包括6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中A包括11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中Y为NH或O。15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中Y为NH。16.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中Y为O。17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中Y为C0‑6亚烷基、C1‑6亚烷基
‑
O、C1‑6亚烷基
‑
NR
N
、C1‑6亚烷基
‑
SO2、CO2或CONH，且C1‑6亚烷基任选地经1至3个R4取代。18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Y为C0亚烷基(即，一键)。19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Y为C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷基
‑
O或C1‑6亚烷基
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NR3。20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中Y为C1‑6亚烷基
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O。21.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中Y为C1‑6亚烷基
‑
NR
N
。22.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物或盐，其中C1‑6亚烷基经1或2个R4取代。23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R4为OH或OCH3。24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R4为OH。25.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R4为OCH3。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R1为卤基。27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中至少一个R1为F。28.根据权利要求27所述的化合物或盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿库达医疗公司，
类型：发明
国别省市：