一种马罗匹坦及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种马罗匹坦及其中间体的制备方法。所述方法包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，使工艺简化，产物纯度高，收率高，有利于工业化生产。有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种马罗匹坦及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种马罗匹坦及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]马罗匹坦(英文名：Maropitant)属于替代性的奎宁的一种，是由辉瑞制药公司研发的1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，可抑制外周性及中枢性呕吐，其已经被批准上市，用于犬猫类动物止吐，其化学结构式如下式I所示：
[0003][0004]马罗匹坦有两个手性中心，因此有1个对映异构体及2个非对映异构体，共3个光学异构体杂质，这些杂质会影响马罗匹坦原料药及其制剂产品的质量；为了保证药物的安全性，需要获得高质量的异构体杂质含量低的马罗匹坦原料药。在马罗匹坦的制备过程中，现有技术通常采用化学拆分法先构建手性中心，再使用胺源，经过Pt/C、H2催化还原胺化反应得到2个手性中心的中间体，再经过Pd/C、H2催化氢化脱苄基等保护基，Pd/C、H2催化还原胺化反应得到马罗匹坦。这种方法反应步骤多，涉及到手性拆分和多步氢化，路线长收率低，成本高，不利于工业化生产。
[0005]因此，需要一种简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产的方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种制备方法。本专利技术所述的制备方法，包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产。
[0007]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种马罗匹坦中间体化合物03的制备方法，其包括，任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03，
[0008][0009]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种马罗匹坦(即化合物I)的制备方法，其包
括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02与化合物05B经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物I，
[0010][0011]所述助化试剂为钛酸四异丙酯，钛酸四乙脂，三异丙基硼酸酯，对甲苯磺酸或其水合物，樟脑磺酸，或乙酸，或其组合。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为钛酸四异丙酯，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为对甲苯磺酸或其水合物，有利于反应进行和目标产物的获得。
[0012]所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施方式中，所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为1.2:1-2.0:1，更有利于反应进行。
[0013]所述供氢试剂可以是任意适宜的能够提供氢元素的试剂，如甲酸、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾或其组合等。在一些实施例中，所述的供氢试剂包括甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的任意一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸。
[0014]所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为15:1-1:1。在一些实施方式中，所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为6:1-1:1。
[0015]所述制备方法中，可以加入碱试剂，也可以不加入碱试剂。所述碱试剂可为任意适宜的有机碱，如三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺，或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，或二乙胺或其组合，更有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，不加入碱试剂。
[0016]在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物02的投料摩尔比可以为12:1-1:1。在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1，有利于反应进行和控制。
[0017]本专利技术提供的制备方法中，供氢试剂与碱试剂可以独立的分别投料，也可以按投料量混合后再加入到反应体系中。
[0018]所述过渡金属催化剂如式II所示：
[0019][0020]其中，R3为C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，任意取代的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，
苯基或任意取代的苯基；R4，R5独立地为苯基或任意取代的苯基，或R4，R5一起为亚丁基；X不存在，或X为氯(Cl)，氢(H)，三氟甲磺酸基(OTf)或四氟硼酸基(BF4)；M选自钌，铑或铱；M为钌时，Ar为苯基或任意取代的苯基；M为铑或铱时，Ar为环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。
[0021]一些实施方式中，M为铱，更有利于目标产物的获得。
[0022]一些实施例中，R3为2,4,6-三异丙基苯基，2,4,6-三甲基苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，3,5-二三氟甲基苯基，五氟苯基，甲基或三氟甲基。
[0023]在一些实施例中，R4，R5均为苯基。
[0024]在一些实施方式中，X为氯，或氢。
[0025]在一些实施例中，所述的Ar为苯基，4-甲基异丙基苯基，环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。一些实施方式中，Ar为环戊二烯基，或任意取代的环戊二烯基，更有利于目标产物的获得。
[0026]在一些实施方式中，R3为2,4,6-三异丙基苯基，2,4,6-三甲基苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，3,5-二三氟甲基苯基，五氟苯基，甲基或三氟甲基；R4，R5均为苯基；X为氯或氢。
[0027]所述任意取代可为被烷基，卤代烷基，或卤素在任何可取代的位置以可以被取代的个数任意取代，如可以被一个或两个或三个甲基、乙基、异丙基或叔丁基或三氟甲基等在任意可取代位置取代。所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
[0028]在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂可以是下列结构的过渡金属催化剂中的至少之一：
[0029][0030][0031]所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.001:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.001:1-0.01:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.01:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.005:1-0.05:1。在一些实施方式中，所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比可为0.05:1-0.1:1。
[0032]所述有机溶剂可为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，更有利于反应进行和处理。
[0033]每一克化合物02，所述有机溶剂的用量为1mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物02，所述有机溶剂的用量为3mL-15mL。
[0034]所述胺化反应的反应温度为0℃-140℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0℃-50℃。在一些实施方式中，所述胺化反应的反应温度为0-3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I的制备方法，包括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02与化合物05B经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物I，或者包括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03；反应溶剂中，在酸和金属催化剂存在下，化合物03与氢气经过还原反应，制得化合物04；化合物04与化合物05，在氢气作用下，经过氢化反应，制得化合物I，其中：所述助化试剂为钛酸四异丙酯，钛酸四乙脂，三异丙基硼酸酯，对甲苯磺酸或其水合物，樟脑磺酸，乙酸或其组合；所述过渡金属催化剂如式II所示：
其中，R3为C1-C6的烷基，任意取代的C1-C6的烷基，苯基或任意取代的苯基；R4，R5独立地为苯基或任意取代的苯基，或R4，R5一起为亚丁基；X不存在，或X为氯，氢，三氟甲磺酸基或四氟硼酸基；M选自钌，铑或铱；M为钌时，Ar为苯基或任意取代的苯基；M为铑或铱时，Ar为环戊二烯基或任意取代的环戊二烯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的供氢试剂包括甲酸，甲酸铵，甲酸钠或甲酸钾中的任意一种，和/或所述碱试剂为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或其组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1，和/或所述过渡金属催化剂与化合物02的投料摩尔比为0.001:1-0.1:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，胺化反应的反应温度为0℃-140℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，所述过渡金属催化剂是下列结构的过渡金属催化剂中的至少之一：剂中的至少之一：6.根据权利要求1所述的制备方法，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：简卫林，孙国栋，王仲清，孙腾飞，罗忠华，
申请(专利权)人：东莞市东阳光动物保健药品有限公司，
类型：发明
国别省市：