一种罗本考昔中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种罗本考昔中间体的制备方法，属于制药技术领域。本发明专利技术的制备方法包括，化合物R1

【技术实现步骤摘要】
一种罗本考昔中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种罗本考昔中间体的制备方法，具体涉及化合物R1-RBC05的制备方法，属于制药


技术介绍

[0002]罗本考昔，是选择性环氧化酶2抑制剂，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应较少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，其结构如下所示：
[0003][0004]现有技术中，如CN109694330A的路线采用一锅法制备化合物(05)，后处理需要淬灭草酰氯以及三氯化铝，在淬灭的过程中放热严重，产生较多的酸雾，严重腐蚀金属设备，同时产生的大量酸雾也不利于现场操作人员身体健康。在制备罗本考昔的方法中，还存在一些不足之处，如反应温度较高，操作较为复杂，且收率不高，使其生产成本较高，危险性较高，不利于其工业化生产，因此，开发一种相对简单，收率高，反应条件温和，成本低的工艺是有必要的。

技术实现思路

[0005]专利技术人通过研究，开发了一种罗本考昔中间体的制备方法，具体地，使用偶联反应构建化合物R1-RBC05的吲哚环，避免了现有技术中使用傅克反应存在的问题(反应的选择性低，工艺的杂质较多，转化率低，条件苛刻，操作危险)。
[0006]一方面，本专利技术的一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂、膦配体和碱的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05，
[0007][0008]其中，X为氯或溴；
[0009]所述催化剂为醋酸钯；
[0010]所述膦配体可以为2-二叔丁基膦-联苯或三苯基膦。在一些实施方式中，所述膦配体可以为2-二叔丁基膦-联苯，该反应条件温和，操作方便，获得的产品纯度高，反应收率
高。
[0011]在一些实施方式中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，有利于反应更好地进行，获得收率和纯度较高的产品。
[0012]在一些实施方式中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，或其组合，有利于反应更好地进行，获得收率和纯度较高的产品。
[0013]在一些实施方式中，所述反应的反应时间为1小时-24小时。
[0014]在一些实施方式中，所述反应的反应时间为5小时-20小时。
[0015]在一些实施方式中，所述反应的反应时间为10小时-15小时。
[0016]在一些实施方式中，所述反应的反应时间为2小时。
[0017]在一些实施方式中，所述反应的反应温度为40℃-80℃。
[0018]在一些实施方式中，所述反应的反应温度为50℃-70℃。
[0019]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.3。
[0020]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.25。
[0021]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.15-1:0.2。
[0022]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.05-1:0.5。
[0023]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.1-1:0.4。
[0024]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.2-1:0.3。
[0025]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.0-1:3.0。
[0026]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.2-1:2.5。
[0027]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.0。
[0028]在一些实施方式中，一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂醋酸钯、膦配体2-二叔丁基膦-联苯和碱三乙胺的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05。
[0029]在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，向滤液中加入硅胶，减压蒸馏，柱层析纯化粗产品。
[0030]在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，向滤液中加入硅胶，减压蒸馏，用乙酸乙酯:正庚烷＝1:5为洗脱剂进行柱层析纯化粗产品。
[0031]在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，重结晶纯化粗产品。该后处理方法操作简单，容易工业化生产。
[0032]在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，用乙酸乙酯和正庚烷重结晶纯化粗产品。
[0033]在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压
蒸馏，用异丙醇和正庚烷重结晶纯化粗产品。
[0034]在一些实施方式中，前述任一反应是在氮气保护下进行的。氮气保护下，有利于获得较高的产品纯度。
[0035]另一方面，本专利技术提供一种罗本考昔的制备方法，包括，前述任一所述方法获得的中间体化合物R1-RBC05与第二碱反应得到化合物R1-RBC06；化合物R1-RBC06在溶液中，通过用酸调节pH得到化合物RBC(罗本考昔)，
[0036][0037]在一些实施方式中，所述第二碱为氢氧化钠。
[0038]在一些实施方式中，所述第二碱为氢氧化钾。
[0039]在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC05与第二碱反应的溶剂为甲苯和水的混合溶剂。
[0040]在一些实施方式中，所述酸为盐酸、硫酸和醋酸中的至少一种。
[0041]在一些实施方式中，所述酸为醋酸。
[0042]本专利技术的一种罗本考昔中间体的制备方法，该方法反应条件温和，可操作性强，产物易纯化，收率高；同时，避免后处理产生较多酸雾，在制备方法中使用一锅法，简化了反应操作缩短了工艺周期，有利于工业化生产。
[0043]在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0044]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利技术的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂、膦配体和碱的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05，其中，X为氯或溴；所述催化剂为醋酸钯；所述膦配体为2-二叔丁基膦-联苯或三苯基膦。2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。4.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反应时间为1小时-24小时。5.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，王海龙，黎锡辉，刘道波，余湖长，孙国栋，罗忠华，黎丽莉，
申请(专利权)人：东莞市东阳光动物保健药品有限公司，
类型：发明
国别省市：