一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备4

【技术实现步骤摘要】
一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法


[0001]本专利技术属于制药
，具体涉及一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法。

技术介绍

[0002]阿福拉纳(Afoxolaner)，CAS：1093861
‑
60
‑
9，化学名称为：4
‑
{(5R)
‑5‑
[3
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑5‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基}
‑
N
‑
{2
‑
氧代
‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基)氨基]乙基}萘
‑1‑
甲酰胺，分子式为C
26
H
17
ClF9N3O3，分子量为625.87。阿福拉纳为宠物药，临床上主要作为犬用口服体外驱虫药。
[0003]阿福拉纳化学结构式如式(I)所示：
[0004][0005]4‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸及其衍生物是合成阿福拉纳的关键中间体，4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸化学结构式如式(II)所示：
[0006][0007]在现有技术中，专利文献AU2005319305和ChemCatChem,9(16),3121
‑
3124中都公开了阿福拉纳中间体(式II)的制备工艺，其中，AU2005319305公开的方法存在产物收率低，使用了危险试剂甲基锌，部分后处理需要无水环境的缺点；ChemCatChem,9(16),3121
‑
3124公开的方法存在使用贵金属催化剂醋酸钯和七倍当量的甲酸，成本较高，产率较低，不适合用于放大生产的缺点。
[0008]本专利技术提供一种制备阿福拉纳中间体4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸(式II)的方法，所述方法采用的原料廉价易得、反应步骤简单、反应条件温和、环境友好、适合工业化生产。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种制备式(II)所示阿福拉纳中间体4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法。
[0010]一方面，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括：步骤(d)：化合物(6)的反应溶剂中，加入酸，一定温度条件下反应，制备得到化合物(7)，反应式如下式所示：
[0011][0012]步骤(d)中，所述的反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯或乙苯中的一种或其组合。
[0013]步骤(d)中，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的一种或其组合。
[0014]步骤(d)中，所述的一定温度为60℃
‑
120℃。
[0015]前述的化合物(7)经过水解反应，可制备得到4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸。所述水解反应可以包括：将化合物(7)溶于甲苯中，加入水、NaOH和TBAB，于60℃
‑
120℃搅拌反应，反应完毕后，反应液冷却至室温，分液，水相用甲苯洗涤，再向水相缓慢滴加HCl至固体完全析出，抽滤，干燥得4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸。
[0016]一方面，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括：步骤(c)：化合物(4)或其盐与化合物(5)在反应溶剂、催化剂、碱和缩合剂存在下，于一定温度条件下反应，制备得到化合物(6)，反应式如下式所示：
[0017][0018]步骤(c)中，所述的反应溶剂为DCM、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种。
[0019]步骤(c)中，所述催化剂为DMAP、HOBt或4
‑
PPy中的至少一种。
[0020]步骤(c)中，所述碱为三乙胺或DIPEA的至少一种。
[0021]步骤(c)中，所述缩合剂为EDCI、DCC或CDI中的至少一种。
[0022]步骤(c)中，所述的一定温度为
‑
10℃
‑
30℃。
[0023]在一些实施方式中，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括：步骤(b)：化合物(2)在反应溶剂中与碱反应得到化合物(3)，经过后处理，化合物(3)再在酸的作用下水解，制备得到化合物(4)，反应式如下式所示：
[0024][0025]其中，
[0026]M为锂、钠或钾离子；
[0027]所述的反应溶剂为DMF、甲苯、甲醇或苯中的一种或其组合；
[0028]所述的碱为KOH、氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾中的一种或其组合；
[0029]所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的一种或其组合。
[0030]在一些实施例中，步骤(b)中，所述的后处理为加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，去除溶剂。
[0031]在一些实施方式中，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，其还包括步骤(a)：化合物(1)的反应溶剂中，加入亚硫酰氯，于一定温度条件下进行反应，制备得到化合物(2)，反应式如下式所示：
[0032][0033]其中，
[0034]所述反应溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种；
[0035]所述的一定温度为60℃
‑
90℃。
[0036]在一些实施方式中，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括前述的步骤(a)，步骤(b)，步骤(c)，步骤(d)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤，或者任意三个步骤，或者四个步骤。在一些实施方式中，一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括前述的步骤(c)和步骤(d)。
[0037]在一些实施方式中，所述的一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括:化合物(1)在溶剂中，在加入亚硫酰氯条件下反应制得化合物(2)，化合物(2)在反应溶剂中与碱反应制得化合物(3)，化合物(3)再在酸的作用下水解反应制得化合物(4)，化合物(4)与化合物(5)反应制得化合物(6)，化合物(6)反应制得化合物(7)，反应路线如下式所示：
[0038][0039]化合物(7)经过水解反应，制备得到4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸。
[0040]前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，所述反应溶剂优选DCM(二氯甲烷)，有利于反应进行和后处理本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备4
‑
乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，包括：步骤(c)：化合物(4)或其盐与化合物(5)在反应溶剂、催化剂、碱和缩合剂存在下，于一定温度条件下反应，制备得到化合物(6)，反应式如下式所示：其中，所述催化剂为DMAP、HOBt或4
‑
PPy中的至少一种；所述缩合剂为EDCI、DCC或CDI中的至少一种；和/或步骤(d)：反应溶剂中，化合物(6)在加入酸和一定温度条件下反应，制备得到化合物(7)，反应式如下式所示：其中，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的制备4
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乙酰基
‑1‑
萘甲酸的方法，还包括，步骤(a)：化合物(1)的反应溶剂中，加入亚硫酰氯，于一定温度条件下进行反应，制备得到化合物(2)，反应式如下式所示：其中，所述的反应溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种；所述的一定温度为60℃
‑
90℃。3.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，所述反应溶剂为DCM、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种；或者步骤(d)中，所述的反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯、或乙苯中的至少一种。4.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，李东明，陈永好，范炜隆，张梦辉，黄芳芳，
申请(专利权)人：东莞市东阳光动物保健药品有限公司，
类型：发明
国别省市：