用于制备毒扁豆碱的中间体的对映选择性合成方法技术

本发明专利技术涉及制备光学纯的烷基化羟吲哚的方法。该光学活性的烷基化羟吲哚可用于制备毒扁豆碱和具有药理活性的毒扁豆碱样化合物的对映体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及选择性合成立体异构体的方法，更具体地说，本专利技术涉及立体选择性地合成腈和伯胺的对映异构体的方法，伯胺和腈的对映体可用于合成(+)和(-)毒扁豆碱。胆碱能神经元系统可见于中枢神经系统(CNS)、自主神经系统和骨骼运动系统。乙酰胆碱(ACh)是胆碱能神经系统的所有神经节、神经肌肉接头和节后突触的神经递质。乙酰胆碱一般是与烟碱和毒蕈碱受体相结合的兴奋性神经递质。乙酰胆碱酯酶(AChE)是当其与受体结合后对ACh进行水解并使之失活的酶。该酶存在于所有外周和中枢接头部位，也存在于某些体细胞中。在某些情况下，希望能刺激乙酰胆碱受体，一种方法是用间接的激动剂，例如抗胆碱酯酶药，它可抑制AChE对ACh的水解作用。当抗胆碱酯酶药阻断了AChE，并抑制了对被释放出的ACh的破坏作用时，产生了较高的神经递质水平，增加了生物效应。毒扁豆碱是自卡拉巴尔毒豆分离出的生物碱，发现作为抗胆碱酯酶药物特别有效。毒扁豆碱与AChE有高亲和力，能够长时间延长抑制AChE的作用。现已证明，CNS胆碱能途径的退变从而产生神经原排列的明显的不规则，是阿尔茨海默病的老年痴呆的主要原因。该病引起记忆和认识功能发生进行性减退。由于人口平均年龄在增长，痴呆病的发病率在不断增加，亟需注意。胆碱能激动剂如抗胆碱酯酶药物被认为可用于治疗痴呆症，但用抗胆碱酯酶药进行治疗并不是完全适宜的。因此，需要有新型药物治疗此疾病。毒扁豆碱和有药理活性的毒扁豆碱样化合物(如在美国专利4，791，107所述的化合物)的对映体正在进行治疗痴呆症的研究。为使化合物具有最高药理活性，需要有立体选择性地合成对映体的方法。特别是(-)毒扁豆碱对映体当前是很重要的，而在制备毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物的方法中，需要有立体选择地制备S-或(-)-异构体的方法。在最近发现的合成(-)-毒扁豆碱方法中，证明一个重要的中间体是1，3-二甲基-5-甲氧基羟吲哚乙胺，或称3-(2-氨乙基)-1，3-二氢-1，3-二甲基-5-甲氧基-2H-吲哚-2-酮。用常规方法制备此胺时，通常形成的是消旋混合物。将此消旋胺混合物分成R及S体，可以合成(+)-和(-)-毒扁豆碱。立体选择地合成此胺及其前体的方法可有一些优点，这种方法可减少或排除对映体混合物的拆分。用酶催化的立体选择性合成方法具有很高的对映体选择性，而非酶催化方法则有范围广泛的选择性。因此，基于合成化学方法所得之结果通常是不能预料的，很难实现成功的立体选择性合成。这样，需要有用化学方法来制备毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物的对映异构体的方法。也需要有制备用于该过程的中间体的不对称合成的方法。该方法应能够得到高光学纯的中间体。此外，该方法应容易操作，所用的试剂容易得到。因此，本专利技术的目的是提供立体选择性地合成羟吲哚的方法，该方法是将式(1)的消旋羟吲哚与至少当量的卤代乙腈(可用氯乙腈、溴乙腈或碘乙腈)反应 式中R选自如下基团甲基、乙基和苄基。反应是在两相反应混合物中进行的，水相中含有强无机碱作为去质子试剂，溶剂相含有溶解羟吲哚的有机溶剂。在两相反应混合物中含有催化量的式(Ⅰ)所示的取代的N-苄基辛可宁鎓或奎尼丁鎓化合物 或式(Ⅱ)所示的取代的N-苄基辛可尼丁鎓或奎宁鎓化合物 式中R1为乙烯基或乙基，R2为氢或甲氧基，X为氯或溴，Y独立地选自如下基团氢、氯、溴、氟、三氟甲基和氰基，n为1、2、3、4或5。用本专利技术的方法得到的5-烷氧基-2，3-二氢-1，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈经选择性结晶而拆分，然后再还原成相应的胺，后者用来合成立体选择性的毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物，尤其是S-构型的1，3-二甲基-5-甲氧基羟吲哚-乙胺可用于制备(-)-毒扁豆碱。本专利技术可通过结构图更加清楚地理解，该反应式表示了烷基化的羟吲哚2a和2b的不对称合成，并将2a和2b转变为伯胺3a和3b，该伯胺可用来制备毒扁豆碱和具有药理活性的毒扁豆碱样化合物的对映异构体 本专利技术的不对称合成是用手性试剂将一手性底物转变成手性产物。在反应过程中，前手性功能基作为手性产物的前体。在叙述本专利技术时，使用如下的命名和惯用语。这里所用的“不对称合成”一语，是指在合成开始之前在分子中没有，而在化学反应过程中分子中引入了一个不对称原子的合成。例如，本专利技术的不对称合成是这样一种反应，底物分子中非手性单元在手性试剂的作用下转变成手性单元，该立体异构体产物是不等量的。“对映选择性合成”一语是指合成得到的某一结构的一种对映体显著地比另一可能的对映体占优势。本专利技术的对映选择性合成所得到的优势对映体，有代表性的是占生成产物的总对映体量的大约70%-90%，一般是大约85%-88%。这里所用的“对映混合物”或“对映体混合物”，二者是互用的，是指对映体的消旋变体。该术语也包括含二个对映体的溶液，该溶液用旋光仪测定时，呈现(+)或(-)旋光性。这里用的“拆分”包括了将5-烷氧基-取代的1，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈两个对映体的完全或部分地分离开。分离方法将于后面详述。拆分包含了只得到1个光学纯的对映体的分离过程，也包括了将对映体作某种程度的分离，但都未得到不含另一个对映体的纯品。对映体的分离可以是也可以不是定量的。这里式中用的粗线楔形符号 是指用它相连的取代基处在系环平面的上面;用粗断线楔形 是指所连的取代基处在环系平面的下面。例如，本专利技术制备的一个伯胺的结构式中，3位甲基是在羟吲哚环的平面上方，而氨乙基则在环平面的下方。因此，甲基和氨乙基相对于环平面而言是互为反式的。本专利技术的立体选择性合成可按反应式所示进行。参照该流程图，羟吲哚1在手性催化剂存在下被卤代乙腈烷基化，生成由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物，分别称作-和-5-烷氧基-2，3-二氢-1，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈。在反应产物中意外地发现其中一个烷基化的羟吲哚占优势。此外，烷基化的羟吲哚2a和2b有较高的化学收率也是未预料到的。由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物粗品用选择性结晶法分离。纯的对映体在催化剂存在下可氢化成伯胺3a或3b，称作-或-5-烷氧基-3-(2-氨乙基)-1，3-二氢-1，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮。R为甲基的伯胺3a是制备(-)-毒扁豆碱的重要中间体。为了得到高收率和光学纯的毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物，应尽可能用纯光学异构体形式的伯胺。这也可以用手性酒石酸选择性沉淀对映体3a和3b以形成酒石酸4a或4b来实现。下面详细叙述制备对映体混合物3a和3b的一种方法。本专利技术的不对称合成是将式(1)的羟吲哚进行立体选择性烷基化 式中取代基R为甲基(化合物(1a))，乙基(化合物(1b))，和苄基(化合物(1c))。羟吲哚1是消旋混合物。本专利技术方法中用的羟吲哚1作为消旋混合物可用Julian等人于J.Chem.Soc.，57563-566和755-757(1935)和在美国专利4，791，107中公布的方法制备。用手性相转移催化剂羟吲哚1可选择性地转变成由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物。适宜的催化剂实例是由取代的N-苄基辛可宁鎓或奎尼丁鎓化物或N-苄基辛可尼丁鎓或奎宁鎓卤化物得到的。该反应具有高对映体选择性特征。更具体地说，羟吲哚1立体选择性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备选自以下两种烷基化的羟吲哚对映体＊＊＊式中Ｒ为甲基、乙基或苄基；选自由所述的羟吲哚的第一个和第二个对映体构成的混合物的光学纯对映体的方法，其中第一个对映体的存在量比第二个对映体多，该方法包括：（ａ）用适当的重结晶溶剂处理 该混合物以选择性地溶解主要量的第一个对映体，形成溶液，以及形成至少含有第二个对映体的混合物的沉淀；和（ｂ）将所述的溶液与所述的沉淀分开。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TBK李，GSK王，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]