作为钾通道调节剂的3-取代羟吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供了式Ⅰ的新的取代的３－苯基羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，它们是大传导性钙活化的钾通道开放剂，并可用于治疗对钾通道开放剂应答的疾病。式中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的定义同说明书。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为钾通道调节剂的3-取代羟吲哚衍生物本专利技术涉及新的取代的3-苯基羟吲哚衍生物，它们是大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道的调节剂，因此可用于神经元细胞的保护，尤其是用于局部缺血发作的治疗或预防。本专利技术还提供一种用新的羟吲哚衍生物的治疗方法和其药物组合物。钾通道在细胞膜潜能的调节和细胞兴奋性调节中起关键作用。钾通道主要通过电压、细胞代谢、钙和受体介导过程调节[Cook，N.S.，Trends in Pharmacol.Sciences(1988)，921；和Quast，U.，et al，Trends inPharmacol.Sciences(1989)，10，431]。钙活化的钾(KCa)通道是一多变组的离子通道，其活性都依赖于细胞内的钙离子。KCa通道的活性由细胞内[Ca2+]、细胞膜潜能和磷酸化作用调节。根据在对称的K+溶液中它们的单通道传导，KCa通道被分为3个亚类：大传导性(maxi-K)＞150pS；中传导性50-150pS；和小传导性＜50pS。大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道存在于许多能兴奋的细胞中，包括神经元细胞、心脏细胞和各种平滑肌细胞[Singer，J.et al.，Pflugers Archiv.(1987)408，98；Baro，I.et al.，Pflugers Archiv.(1989)414(Suppl.1)，S168；和Ahmed，Fet al.，Br.J.Pharmacol.(1984)83，227]。钾离子在控制大多数能兴奋细胞的静止的细胞膜潜能中和在保持跨膜电压接近约90mV的K+平衡潜能(Ek)中起支配作用。已表明钾通道的开放使细胞膜潜能向平衡钾膜潜能(Ek)移动，导致细胞的超极化作用[Cook，N.S.，Treds in Pharmacol.Sciences(1988)，9，21]。超极化的细胞对潜在损伤的去极化刺激显示出降低的反应。由电压和细胞内-->Ca2+调节的Maxi-K通过起到限制去极化和钙进入的作用，并且可以特别有效地阻断损伤刺激。因此，通过开放Maxi-K通道的超极化作用可以导致在局部缺血条件下对神经元细胞的保护。已有人报道了具有Maxi-K开放活性的合成和天然化合物的范围。由avena sative-comon燕麦中提取的燕麦吡喃酮用脂类双层技术已被鉴别是一种Maxi-K通道的开放剂[International Patent application WO93/08800，published May 13，1993]。6-溴-8-(甲氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-腈(SCA-40)已被用非常有限的电生理学实验描述为maxi-K通道开放剂[Laurent，F.et al.，Br.J.Pharmacol.(1993)108，622-626]。用外向外脉冲法已发现类黄烷根皮素能增加Xenopus laevis的有髓神经纤维中Ca2+活化的钾通道的开放概率[Koh，D-S.，et al.，Neuroscience Lett.(1994)165，167-170]。已公开许多取代的羟吲哚作为神经组成剂(H.Kuch et al，USPatent Nos.4,542,148，issued September 17，1985和4,614,739，issuedSeptember 30，1986)。在1992年1月4日公开的欧洲专利申请EP-477,819和1993年4月6日授予Olesen等人的相应美国专利5,200,422号中，用主动脉平滑肌细胞的单一通道和整个细胞的patch-clamp实验，公开了许多苯并咪唑衍生物作为maxi-K通道的开放剂。进一步的工作由Olesen等人报告于European J.Pharmacol.，251，53-59(1994)中。目前在美国和欧洲将发作视为成人丧失劳动能力和死亡的第三个主要原因。在过去的10年中，对减小发作有关的脑损伤已建议了几种治疗方案，包括AMPA/红藻氨酸盐抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)和腺苷再吸收抑制剂。本专利技术的目的是提供调节钾通道，尤其是大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道的新化合物，它们用于局部缺血发作期间减轻神经元损伤。-->本专利技术提供了通式I的新的羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下所定义。这些化合物是大传导性钙活化的K+通道(也称为Maxi-K或BK通道)的开放剂。本专利技术还提供了含有所述羟吲哚衍生物的药物组合物和对钾通道开放活性敏感的病症如局部缺血、惊厥、气喘、尿失禁和外伤性脑损伤的治疗方法。本专利技术提供了下式I的新的羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，它们是高传导、钙活化的K+通道(BK通道)的有效开放剂，其中R是氢、羟基或氟；R1、R2、R3和R4各自是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基、苯基、对-甲基苯基或对-三氟甲基苯基，或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或C1-4烷基；和-->R6是氯或三氟甲基。本专利技术还提供了一种治疗或减轻与BK通道有关的病症尤其是局缺血、惊厥、尿失禁和创伤性脑损伤的方法，它包括施用与常规辅助剂、载体或稀释剂结合的有效量的式I化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。本文和权利要求书中用的术语“C1-4烷基”(除另有说明外)指的是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。优选含1-2个碳原子的那些基团。除非另有说明，本文和权利要求书中用的术语“卤素”意指溴、氯、碘和氟，而术语“卤化物”指的是溴化物、氯化物和碘化物阴离子。由于本专利技术化合物可以在羟吲哚的3位上具有一个不对称碳原子，因此本专利技术包括说明书和权利要求书中所述的式I化合物的外消旋体及单一的对映体。使用单一符号如(3R)或(3S)时指的是基本上是一种立体异构体。按照本身已知的方法如分步结晶法、吸收色谱法或其它适宜的分离方法可将异构体混合物分离为单一异构体。按通常的方法在引入适宜的成盐基团后可将得到的外消旋体分离成对映体，例如通过与旋光活性的成盐剂形成非对映体盐的混合物，分离该混合物为非对映体盐，然后再转化该分离的盐成游离化合物。通过手性高效液相色谱柱也可分离可能的对映体。另外，也可通过立体选择性合成方法制备式I化合物的旋光活性对映体，其中某些化合物本文已有描述。应用旋光活性试剂和本文描述的适宜中间体可制得式I化合物的期望的对映体。说明书和权利要求书中用的术语“无毒的可药用盐”意指与无机碱形成的无毒的碱加成盐。适宜的无机碱实施包括碱金属和碱土金属碱，例如钠、钾、镁、钙等金属阳离子。本专利技术的某些化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在，包括水合-->形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。产物可以是纯溶剂化物，而在其它情况下，产物可以仅保留外来溶剂或是溶剂化物和外来溶剂的混合物。本领域专业人员知道，溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的，都包括在本专利技术范围内。在本专利技术的方法中，术语“治疗有效量”指的是该方法的每一活性成分的总量，该量足以显示出给病人明显的好处，即通过大传导性钙活化的K+通道的开放剂的特征作用治愈急性病症或增加这些病本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中Ｒ是氢、羟基或氟；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自是氢、Ｃ１－４烷基、卤素、三氟甲基、苯基、对－甲基苯基或对－三氟甲基苯基，或者Ｒ１和Ｒ２、Ｒ２和Ｒ３、或Ｒ３和Ｒ４连接在一起形成苯并稠环；Ｒ５是氢或Ｃ１－４烷基；和Ｒ６是氯或三氟甲基。２．权利要求１的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４是氢时，Ｒ２是苯基、对－甲基苯基或三氟甲基苯基；或者Ｒ１和Ｒ２、Ｒ２和Ｒ３、或Ｒ３和Ｒ４连接在一起形成苯并稠环；Ｒ５是氢或甲基；和Ｒ６是氯或三氟甲基。

【技术特征摘要】
US 1995-6-7 4770471.下式化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中R是氢、羟基或氟；R1、R2、R3和R4各自是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基、苯基、对-甲基苯基或对-三氟甲基苯基，或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或C1-4烷基；和R6是氯或三氟甲基。2.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。3.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。4.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物：其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。5.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。6.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。7.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。8.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是氢。9.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。10.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。11.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。12.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。13.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是氢。14.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。15.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。16.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。17.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。 18.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是甲基。19.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。20.权利要求1的化合物，选自下列化合物：(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；...

【专利技术属性】
技术研发人员：P希瓦瓦萨姆，NA明威尔，VK格里科夫，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]