式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｙ是氢、卤素或１－６个碳原子的烷氧基； Ｒ↓［１］是氢、１－６个碳原子的烷基或７－１２个碳原子的芳烷基； Ｒ↓［２］是氢、１－６个碳原子的烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ↓［ｐ］Ａｒ，其中Ｘ是氧或羰基； Ａｒ是５－７个碳原子的环烷基、６－１２个碳原子的芳基、６－１２个碳原子的卤代芳基或１２－１６个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、２－氧代苯并咪唑基或２－硫代苯并咪唑基； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所连接的氮原子一起形成３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉基或１，３－二氢－异吲哚基部分； ｎ是整数１、２、３、４、５或６中的一个数； Ｐ是整数０或１中的一个数。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术背景用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已获成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648页(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568页和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已报道了测定多巴胺D2受体内在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438页(1993)]。使用受体的“低亲和力激动剂”(Low Ag)状态和受体的“高亲和力激动剂”(High Ag)状态的比值，即Low Ag/High Ag来预测体内活性。这些比值与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂的活性有关，其活性特征在于化合物产生的抗精神病的能力。Huffman和Wilson的美国专利4314944描述一系列用于治疗心血管异常的吲哚酮化合物。NL-009247介绍了作为β-肾上腺素能阻断剂用于治疗心脏病的一系列2-羟基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公开了用于治疗心血管疾病的一系列杂环衍生物。本专利技术介绍根据本专利技术，提供一组作为精神抑制药物的氨基乙氧基朵酮衍生物。另外，本专利技术提供制备所述化合物的方法以及应用它们治疗中枢神经系统疾病的方法。由下式Ⅰ来说明本专利技术的氨基乙氧基吲哚酮衍生物 本专利技术化合物是具有多种体内活性程度的多巴胺激动剂。一部分是选择性自身受体激动剂而另一部分连接突触后D2受体。自身受体激动剂作为部分激动剂(即，仅仅激活与突触D2多巴胺受体相对的自身受体)。正因如此，在没有过度阻断突触后多巴胺受体情况下，它们提供脑多巴胺系统功能调节作用，并观察到对治疗精神分裂症有临床效果的药剂因阻断突触后多巴胺受体而常常产生严重副作用。多巴胺自身受体的激活导致神经元发放(firing)的减弱并且抑制多巴胺合成和释放，因此提供基本上无锥体束外副作用(EPS)的抑制多巴胺能系统机能亢进的方法。由于本专利技术化合物的内在活性高，可作为天然神经递质，即作为完全激动剂。这样，它们可用于治疗具有非正常多巴胺浓度的疾病和在治疗Parkinson氏病中作为多巴胺替代物。更准确地说，本专利技术化合物是由式Ⅰ说明的4-氨基乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮和衍生物或其药学上可接受的盐 其中Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；P是整数0或1中的一个数。更优选的一组化合物是这样一些化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢。氯、氟或1-3个碳原子的烷基；R1为氢、1-3个碳原子的烷基或7-8个碳原子的芳烷基；R2为氢、1-3个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基、联苯基、羟吲哚基或吲哚基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3或4中的一个数；P是0或1。也可以以具有游离碱作用的药学上可接受的酸加成盐的形式来使用所述的式Ⅰ化合物。通过现有熟知的技术方法用无机酸或有机酸制备这样的盐，所使用的酸例如为富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic酸、丁二酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。一般通过下面流程Ⅰ-Ⅳ所示的全部过程制备式Ⅰ化合物流程Ⅰ 流程Ⅱ 流程Ⅲ 流程Ⅳ 流程Ⅴ 本专利技术化合物的下列实施例及其制法仅是说明的方法，而不是对本专利技术实际范围的限制。中间体1N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯在室温下，将N-苄基氨基乙醇(4.8g,31.9mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(7.5g,34.4mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液搅拌18小时。除去溶剂并经快速层析(乙酸乙酯-己烷，1∶1)纯化产物得到8.0g(99％)的粘稠油状物MS EI m/e 251(M+)；IR(薄膜法)1675,1690cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.44(bs,1H,OH),3.39(2H,bs),3.70(2H,bs),4.48(2H,bs),7.22-7.35(5H,m)。元素分析C21H27NO4计算值C,66.91；H,8.42；N,5.57实测值C,66.64；H,8.59；N,5.60使用N-甲基氨基乙醇，经通用制法得到(1b)N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，为澄清油状物(83.7％)；MS m/e 175(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H,s),2.49(3H,bs),3.18(2H,appt,J=6.0Hz),3.44(2H,app q,J=11.6,5.7Hz),4.64(1H,b,OH)。元素分析C8H17NO3计算值C,54.84；H,9.78；N,7.99实测值C,54.35；H,10.00；N,7.84中间体2N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯在室温下，向N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(12.7g,50.5mmol)、4-羟基吲哚(4.5g,33.6mmol)和三苯膦(14.1g,53.8mmol)的无水四氢呋喃(130ml)溶液中缓慢加入二乙基叠氮基羧酸酯(9.38g,53.8mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。搅拌反应混合物16小时，然后除去溶剂，将粗品溶解于乙醚中并用己烷稀释。放置30分钟后，滤出固体并浓缩滤液。经快速层析纯化产物得到8.6g的黄色油状物(69.7％)。元素分析C22H26N2O3计算值C,72.11；H,7.15；N,7.64实测值C,71.39；H,7.28；N,7.21使用N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯或2-氯乙醇，经通用制法分别得到(2b)N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，为黄色油状物(77.2％)；MS EI m/e 290(M+)。(2c)2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(57％),mp 62-63℃；1H NMR(CDCl3)δ3.88(2H,t,J=6.2Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),6.52(1H,d,J=7.3Hz),6.68(1H,app,t,J=2.2Hz),7.02-7.12(3H,m),8.14(1H,s)。中间体3N-苄基N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐其中Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；P是整数0或1中的一个数。2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢。氯、氟或1-3个碳原子的烷基；R1为氢、1-3个碳原子的烷基或7-8个碳原子的芳烷基；R2为氢、1-3个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基、联苯基、羟吲哚基或吲哚基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3或4中的一个数；P是0或1。3．权利要求1的化合物是4-(2-苄基氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。4．权利要求1的化合物是4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。5．权利要求1的化合物是4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。6．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氟-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。7．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氯-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。8．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-甲基-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。9．权利要求1的化合物是4-[2-(N-苄基-N-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。10．权利要求1的化合物是4-(2-丁氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。11．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。12．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。13．权利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。14．权利要求1的化合物是7-氯-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基-乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。15．权利要求1的化合物是4-2-[4-苯基-丁氨基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。16．权利要求1的化合物是4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。17．权利要求1的化合物是4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。18．权利要求1的化合物是4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。19．权利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。20．权利要求1的化合物是4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·穆肖，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。