取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术是关于下通式的取代的吲哚满酮，其中Ｒ↓［１］至Ｒ↓［５］及Ｘ如权利要求１所定义，其异构物及其盐，特别是其生理上可接受的盐，它具有有价值的药理学性质，特别是对于各种激酶及细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎｅ）／ＣＤＫ复合物及对于各种肿瘤细胞的增生具有抑制作用。也关于含有这些化合物的药物组合物，其用途，及其制法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于下通式的新颖的经取代的吲哚满酮 其异构物及盐，特别是其生理可接受盐，具有有价值的性质。上述通式Ⅰ的化合物，其中R1是一氢原子或一前药基，具有有价值的药理学性质，特别是对于各种激酶，首先是对于CDKs(CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK6,CDK7,CDK8及CDK9)和其特定的细胞周期蛋白(A,B1,B2,C,D1,D2,D3,E,F,G1,G2,H,I及K)及病毒细胞周期蛋白(参考L.Mengtao,J.Virology 71(3),1984-1991(1997))的复合物具有抑制作用，上述通式Ⅰ的其他化合物，其中R1不是氢原子或前药基，它是制备上述化合物的有价值的中间产物。因此，本专利技术是关于上述通式Ⅰ的化合物，其中R1是氢原子或一前药基的化合物，它具有有价值的药理学性质，含有药理学活性化合物的药物组合物，其用途，及其制法。在上通式Ⅰ中X是一氧或硫原子，R1是一氢原子，C1-4-烷氧基羰基，或C2-4-烷酰基，R2是一羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，或氨基羰基，必要时可被一或二个C1-3-烷氧基取代，取代基可相同或不同，R3是一氢原子，或C1-6-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位上被一个氟，氯或溴原子，羟基，C1-3-烷氧基，C1-3-烷基亚磺酰基，C1-3-烷基亚硫酰基，C1-3-烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基-氨基，C2-5-烷酰基氨基，或N-(C1-3-烷基氨基)-C2-5-烷酰基氨基取代，R4是一氢原子，C1-6-烷基，或必要时被C1-3-烷基取代的C5-7-环烷基，其中在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亚甲基必要时可被C1-3-烷基取代的亚氨基取代，苯基或萘基，可被下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，必要时被1至3个氟原子取代，一C2-3-烷氧基，可在2或3位置被一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，或5至7员亚环烷基亚氨基取代，在上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另经一苯基取代，三氟甲基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-3-烷基氨基磺酰基，或二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另经一苯基取代，一羰基，它经一羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，上述基中烷基部分可另经一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置经二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，一C1-3-烷基，经一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-环氧基氨基，C5-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，氨基的氮原子又可经一C1-3-烷基取代，其中氢原子可全部或部分由氟原子替代，经C5-7-环烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情况中C1-4-烷基取代基又可另经一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(dioxole)，或苯基的一，二，或三取代，其中苯基可经氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，或硝基取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置经一羟基取代，一C1-3-烷基，其可经一羟基，羧基，硫代吗啉基，1-氧基-硫代吗啉基，1,1-二氧基-硫代吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，经一个5至7员环亚烯基亚氨基，或4至7员环亚烷基亚氨基取代，其中上述5至7员环亚烷基亚氨基可经一或二个C1-3烷基，经一C5-7-环烷基或苯基，经一C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及经一羟基取代，上述环亚烷基亚氨基中邻接氮原子的亚甲基又可以一羰基代替，一C1-3-烷基，它经一个5至7员环亚烷基亚氨基取代，其中，上述5至7员环亚烷基亚氨基中可通过二个相邻碳原子稠合有一个必要时被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，其中取代基可相同或不同，或稠合有选择性地经一氟，氯，溴，或碘原子，或甲基，甲氧基，或氨基取代的噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，上述经单取代的苯基可经一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一个5员杂芳基，含有一亚氨基，一氧或硫原子或一亚氨基，一氧或硫原子及一或二个氮原子，或是一个6员杂芳基，含有一，二，或三个氮原子，其中，上述5及6员杂芳基又可被一氯或溴原子或甲基取代，或苯环可经二个邻接的碳原子稠合在上述5或6员杂芳基，及R5表一氢原子或C1-3-烷基。此外，上述通式Ⅰ化合物中存在的羧基，氨基，或亚氨基可经活体内可裂解的基取代。除上述烷氧基羰基及烷酰基外，在活体内可裂解的基包括酰基，如苯甲酰基，吡啶酰基，戊酰基，或己酰基，烯丙基氧基羰基，C1-16-烷氧基羰基，如戊氧基羰基，己氧基羰基，辛基氧基羰基，壬基氧基羰基，癸基氧基羰基，十一烷基氧基羰基，十二烷基氧基羰基，或十六烷基氧基羰基，苯基-C1-6-烷氧基羰基，如苯甲基氧基羰基，苯基乙氧基羰基，或苯基丙氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧基羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基，或RcCO-O-(RdCRe)-O-CO-基，其中Rc是C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基，或苯基-C1-3-烷基，Re是一氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基，或苯基，及Rd是一氢原子，或C1-3-烷基，或RcCO-O-(RdCRe)-O-基，上述酯基也可用作一个可于活体内转化为羧基的基。然而，通式Ⅰ的优选化合物为其中X是一氧原子，R1是一氢原子，R2一氨基羰基，R3是一氢原子，或C1-4-烷基，可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置经一氯或溴原子或苯基磺酰基取代，R4是一氢原子，C1-3-烷基，或必要时被甲基取代的环戊基，或环己基，在环戊基及环己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亚甲基可经一必要时被甲基取代的亚氨基替代，是一苯基，经下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，选择性被1至3个氟原子取代，一C2-3-烷氧基，它可在2或3位置经甲基氨基，二甲基氨基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，上述氨基中的甲基又可被一苯取代，三氟甲基，氨基，C2-5-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺酰基氨基，N(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，或氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中的烷基部分可被一苯基取代，一羰基，其经一羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，上述基中的烷基部分可经一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3本文档来自技高网...

【技术保护点】
下通式的经取代的吲哚满酮、其异构体及其盐，＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｘ是一氧或硫原子，Ｒ↓［１］是一氢原子，Ｃ↓［１－４］－烷氧基羰基，或Ｃ↓［２－４］－烷酰基，Ｒ↓［２］是一羧基，或Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基，或选择性地经 一或二个Ｃ↓［１－３］－烷基取代的氨基羰基，取代基可相同或不同，Ｒ↓［３］是一氢原子，或Ｃ↓［１－６］－烷基，它可在涉及Ｒ↓［３］－Ｃ（Ｒ↓［４］ＮＲ↓［５］）＝基的碳原子的２位置经一氟，氯或溴原子，羟基，Ｃ↓［１－３］－烷氧基，Ｃ↓［ １－３］－烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１－３］－烷基亚硫酰基，Ｃ↓［１－３］－烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基，氨基，Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，Ｃ↓［２－５］－烷酰基氨基，或Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基氨基）－Ｃ↓［２－５］－烷酰基氨基取代，Ｒ↓［４］是一氢原子，Ｃ↓［１－６］－烷基，或可选择性地经Ｃ↓［１－３］－烷基取代的Ｃ↓［５－７］－环烷基，其中在涉及Ｒ↓［３］－Ｃ（Ｒ↓［４］ＮＲ↓［５］）＝基的碳原子的３或４位置的亚甲基 可经一选择性经一Ｃ↓［１－３］－烷基取代的亚氨基取代，一苯基或萘基，它可经下列取代：一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，可选择性经１至３个氟原子取代，一Ｃ↓［２－３］－烷氧基，可在２或３位置经一Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，二－（Ｃ ↓［１－３］－烷基）－氨基，或５至７员环亚烷基亚氨基取代，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，三氟甲基，氨基，Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，Ｃ↓［２－５］－烷酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－ 烷基）－Ｃ↓［２－５］－烷酰基氨基，Ｃ↓［１－５］－烷基磺酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－Ｃ↓［１－５］－烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－苯基磺酰基氨基，氨基磺酰基，Ｃ↓［１－３］－烷基氨基磺酰基，或二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，一羰基，它经一羟基，Ｃ↓［１－３］－烷氧基，氨基，Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，或Ｎ－（Ｃ↓［１－５］－烷基）－Ｃ↓［１－３］－烷基氨基取代，其中，上 述基中的烷基可另经一羧基，Ｃ↓［１－３］－烷氧基羰基，或苯基取代，或在２或３位置经二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，哌嗪基，...

【技术特征摘要】
DE 1998-6-4 19824922.51．下通式的经取代的吲哚满酮、其异构体及其盐， 其中X是一氧或硫原子，R1是一氢原子，C1-4-烷氧基羰基，或C2-4-烷酰基，R2是一羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，或选择性地经一或二个C1-3-烷基取代的氨基羰基，取代基可相同或不同，R3是一氢原子，或C1-6-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置经一氟，氯或溴原子，羟基，C1-3-烷氧基，C1-3-烷基亚磺酰基，C1-3-烷基亚硫酰基，C1-3-烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷酰基氨基，或N-(C1-3-烷基氨基)-C2-5-烷酰基氨基取代，R4是一氢原子，C1-6-烷基，或可选择性地经C1-3-烷基取代的C5-7-环烷基，其中在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亚甲基可经一选择性经一C1-3-烷基取代的亚氨基取代，一苯基或萘基，它可经下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，可选择性经1至3个氟原子取代，一C2-3-烷氧基，可在2或3位置经一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，三氟甲基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-3-烷基氨基磺酰基，或二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外经一苯基取代，一羰基，它经一羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，其中，上述基中的烷基可另经一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置经二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，一C1-3-烷基，经一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-环氧基氨基，C5-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，在氨基的氮原子上可另经一C1-3-烷基取代，其中氢原子可完全或部分由氟原子替代，经C5-7-环烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情况中C1-4-烷基取代基可另经一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxo1e)，或苯基一，二，或三取代，其中苯基可经氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，或硝基取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置经一羟基取代，一C1-3-烷基，其可经一羟基，羧基，硫代吗啉基，1-氧基-硫代吗啉基，1,1-二氧基-硫代吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，经一个5至7员环亚烯基亚氨基，或4至7员环亚烷基亚氨基取代，其中上述5至7员环亚烷基亚氨基可经一或二个C1-3烷基，经一C5-7-环烷基或苯基，经一C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及经一羟基取代，上述次环亚烷基亚氨基中邻接氮原子的亚甲基可以一羰基替代，一C1-3-烷基，它经一个5至7员环亚烷基亚氨基取代，其中，上述5至7员环亚烷基亚氨基中可通过二个相邻碳原子稠合有一个必要时被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，(其中取代基可相同或不同)，或选择性经一氟，氯，溴，或碘原子，或甲基，甲氧基，或氨基取代的噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，上述经单取代的苯基可经一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一个5员杂芳基，它含有一亚氨基，一氧原子或硫原子或一亚氨基，一氧原子或硫原子及一或二个氮原子，或是一个6员杂芳基，含有一，二，或三个氮原子，其中，上述5及6员杂芳基可另经一氯或溴原子或甲基取代，或在上述5或6员杂芳基上可经二个邻接的碳原子稠合一个苯环，及R5是一氢原子或C1-3-烷基。存在的羧基，氨基，或亚氨基可经在活体内可裂解的基取代。2．根据权利要求1的通式Ⅰ的经取代的吲哚满酮，其异构物及其盐，其中X是一氧原子，R1是一氢原子，R2一氨基羰基，R3是一氢原子，或C1-4-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置经一氯或溴原子或苯基磺酰基取代，R4是一氢原子，C1-3-烷基，选择性经一甲基取代的环戊基，或环己基，在环戊基及环己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亚甲基可经一选择性经一甲基取代的亚氨基替代，是一苯基，它可经下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一选择性经1至3个氟原子取代的甲氧基，一C2-3-烷氧基，它可在2或3位置经甲基氨基，二甲基氨基，或5至7员亚环烷基亚氨基取代，其中上述氨基中甲基可另经一苯基取代，三氟甲基，氨基，C2-5-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺酰基氨基，N(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，或氨基磺酰基，其中上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另经一苯基取代，一羰基，其经一羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，其中，上述基中的烷基还可经一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或2或3位置经二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7员环亚烷基亚氨基取代，一C1-3-烷基，经一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-环烷基氨基，C5-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，氨基的氮原子可另经一C1-3-烷基取代，其中氢原子可完全或部分由氟原子替代，经C5-7-环烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情况中C1-4-烷基取代基可另经一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxole)，或苯基取代，其中苯基可经一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基单取代，或经氟，氯，或溴原子，或甲基，或甲氧基二或三取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置经一羟基取代，一C1-3-烷基，它可经一羟基，羧基，硫代吗啉基，1-氧基-硫代吗啉基，1,1-二氧基-硫代吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，经一个5至7员环亚烯基亚氨基，或4至7员环亚烷基亚氨基取代，其中上述5至7员环亚烷基亚氨基可经一或二个C1-3-烷基，经一环己基或苯基，经一C1-3-烷基，环己基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及经一羟基取代，并上述环亚烷基亚氨基中邻接氮原子的亚甲基可以一羰基替代，一C1-3-烷基，其经一个5至7员环亚烷基亚氨基取代，其中，在上述5-7环的环亚烷基亚氨基通过2个邻接的碳原子可稠合一个选择性经氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代，其中取代基可相同或不同的苯基，或一选择性被一氨基取代的吡嗪基，或噻唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿明赫克尔，雷纳沃尔特，沃尔夫冈格雷尔，雅各布斯CA范米尔，诺伯特里德曼，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]