杂螺环酮吲哚衍生物的一种制备方法技术

本发明专利技术涉及一类杂螺环酮吲哚衍生物的新的制备方法，解决了现有技术中存在的如反应路线长、对甲基进行溴化时产率较低、总产率低等缺点，并将总产率从28％左右提高到了43％左右，具有重要的现实意义和科研价值，并在制药领域与化学化工领域具有巨大的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类杂螺环酮吲哚衍生物的一种新的制备方法，该类化合物能够有效预防和治疗高血压、冠心病、偏头痛、肺动脉高压等心脑肾血管疾病，属于有机化学合成领域。
技术介绍
杂螺环酮吲哚衍生物是是一类具有较高药用价值的新型化合物，对高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病均具有较好的预防或治疗作用，具有非常广阔的开发前景。目前对其合成方法一般采用4或5-甲基吲哚作为起始原料，用苯甲酰基保护吲哚环上的氮，然后对甲基进行溴化；接着在碱性条件下与杂螺环酮化合物发生取代反应；脱掉苯甲酰基保护基；再与邻氟苯腈反应，最后使氰基四氮唑化得到杂螺环酮吲哚类衍生物。本团队专利ZL201010112044.5以及申请号为201210278805.3的专利对该类化合物的合成方法有过报导。迄今为止，这个方法存在一些缺陷，如：(1)、反应路线长，操作繁琐。以4-甲基吲哚为例，若先直接与邻氟苯氰反应，再进行溴化反应时，吲哚环上C2和C3位置会发生反应，从而得不到目标化合物单甲基溴化产物(专利US5374615)，因此需要先将4-甲基吲哚进行保护后再溴化。引入保护基团后，后续反应中又要脱去保护基团，这不仅延长了反应路线，增加了操作的繁琐程度，也降低了反应总收率。反应如下：(2)、对甲基进行溴化时，产率较低，副产物比较多，分离困难。以4-甲基吲哚为例，用苯甲酰基保护后，对甲基进行溴化反应时，采用的合成方法为在四氯化碳中，用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)与AIBN(偶氮二异丁腈)与苯甲酰基保护的4-甲基吲哚进行反应。该反应为自由基反应，存在反应不可控、副产物多等缺点。并且得到的目标产物与副产物性质接近，很难分离纯化。该反应需要用到毒性较强的溶剂四氯化碳，对环境危害大。另外在反应操作时，NBS和AIBN需要分批次加入才能稍微提高产率，而每次加入前，需要将反应液从回流状态冷却至室温，这使得在工业生产时，非常不方便，并且浪费能源。反应如下：(3)、总产率低。目前本领域的总产率比较低，大约为25％左右(专利ZL201010112044.5；申请号为201210278805.3的专利)，难以用于工业化生产。因此，研发杂螺环酮吲哚衍生物的新颖合成方法，具有重要的科学理论意义和应用价值，在制药领域与化学化工领域也具有巨大的应用前景。
技术实现思路
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如反应路线长、对甲基进行溴化时产率较低、总产率低等缺陷，本专利技术人对杂螺环酮吲哚衍生物的制备方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，完成了本专利技术。本专利技术涉及一种杂螺环酮吲哚衍生物的制备方法。该方法包括在有机溶剂和碱存在的条件下，使取代的吲哚化合物与邻氟苯腈发生取代反应，然后与还原试剂发生还原反应，接着对还原后产生的羟基化合物进行活化，再在碱性条件下使活化产物与杂螺环酮化合物发生取代反应，最后使氰基四氮唑化从而得到杂螺环酮吲哚衍生物。具体而言，本专利技术提供了一种式(I)所示杂螺环酮吲哚衍生物的合成方法。其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基和正己基。上述化合物中，杂螺环酮氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。所述方法包括：在碱存在的条件下，于氮气气氛中使式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中发生反应，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有机溶剂中与还原试剂反应，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有机溶剂中与各种不同的活化试剂反应，生成式(VI)化合物；在碱存在的条件下，式(VI)化合物与杂螺环酮化合物在有机溶剂中反应，生成式(VII)化合物；式(VII)化合物在溶剂中与四氮唑化试剂反应，生成式(I)杂螺环酮吲哚衍生物。其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基、正己基；R2为卤素、甲磺酰氧基；R3为醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基。其中，-CH2OH、-CH2R2、R3基团、杂螺环酮氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。在本专利技术所述方法中，式(II)与(III)进行反应所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(II)与(III)进行反应所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇正二丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(II)与(III)进行反应时的反应温度为40-160℃，反应时间为1-3h。在本专利技术所述方法中，式(IV)反应生成式(V)时所用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、还原铁粉-稀盐酸、锌-稀盐酸、雷尼镍-水合肼、氢气-钯碳、四氢铝锂、硼氢化钾-氯化锂、硼氢化钾-氯化铜等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(IV)反应生成式(V)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、甘油等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(IV)反应生成式(V)时的反应温度为-10-25℃，反应时间为0.5-4h。在本专利技术所述方法中，式(V)反应生成式(VI)时所用活化试剂为溴化氢醋酸溶液、氯化亚砜、甲磺酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、四溴化碳-三苯基膦、氯化氢乙醇溶液。在本专利技术所述方法中，式(V)反应生成式(VI)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(V)反应生成式(VI)时的温度为0-40℃，反应时间为0.5-4h。在本专利技术所述方法中，式(VI)反应生成式(VII)时所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、丙醇钾、丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(VI)反应生成式(VII)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。在本专利技术所述方法中，式(VI)反应生成式本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的杂螺环酮吲哚类衍生物，其合成方法包括：其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基、正己基；R2为卤素、甲磺酰氧基；R3为醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基。其中，‑CH2OH、‑CH2R2、R3基团、杂螺环酮氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。所述方法包括：在碱存在的条件下，于氮气气氛中使式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中发生反应，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有机溶剂中与还原试剂反应，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有机溶剂中与各种不同的活化试剂反应，生成式(VI)化合物；在碱存在的条件下，式(VI)化合物与杂螺环酮化合物在有机溶剂中反应，生成式(VII)化合物；式(VII)化合物在溶剂中与四氮唑化试剂反应，生成式(I)杂螺环酮吲哚类衍生物。在本专利技术所述方法中，反应的后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2‑4次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤2‑4次，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，对浓缩物进行重结晶，得到目标产物式(I)化合物。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的杂螺环酮吲哚类衍生物，其合成方法包括：其中，R1为正丙基、正丁基、正戊基、正己基；R2为卤素、甲磺酰氧基；R3为醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基。其中，-CH2OH、-CH2R2、R3基团、杂螺环酮氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。所述方法包括：在碱存在的条件下，于氮气气氛中使式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中发生反应，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有机溶剂中与还原试剂反应，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有机溶剂中与各种不同的活化试剂反应，生成式(VI)化合物；在碱存在的条件下，式(VI)化合物与杂螺环酮化合物在有机溶剂中反应，生成式(VII)化合物；式(VII)化合物在溶剂中与四氮唑化试剂反应，生成式(I)杂螺环酮吲哚类衍生物。在本发明所述方法中，反应的后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤2-4次，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，对浓缩物进行重结晶，得到目标产物式(I)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式(II)与(III)进行反应时的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物；式(II)与(III)进行反应时的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物；式(II)与(III)进行反应时的反应温度为40-160℃，反应时间为1-3h。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式(IV)反应生成式(V)时所用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、还原铁粉-稀盐酸、锌-稀盐酸、雷尼镍-水合肼、氢气-钯碳、四氢铝锂、硼氢化钾-氯化锂、硼氢化钾-氯化铜等中的任意一种或任意多种的混合物；式(IV)反应生成式(V)时的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，朱伟波，任何，严懿嘉，鲍晓璐，陈聃烨，
申请(专利权)人：陈志龙，
类型：发明
国别省市：上海;31