吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于治疗神经退化病症或认知缺乏的用途制造技术

本发明专利技术系关于吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于治疗神经退化病症或认知缺乏的用途。特别地，本发明专利技术系关于吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于制造用于治疗缺血性及出血性中风、脊髓损伤、脑神经损伤、周边神经损伤及神经退化病症或认知缺乏的药物或医药组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术系关于吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸的新颖用途。特定地，本专利技术系关于吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于制造用于治疗缺血性及出血性中风、脊髓损伤、脑神经损伤、周边神经损伤及神经退化病症或认知缺乏的药物或医药组合物中的用途。
技术介绍
神经退化病症(ND)为共有共同的病理生理学特征，即选择性神经元群体随时间推移发生进行性退化的一组相关人类疾病。此等神经退化疾病包括(但不限于)阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)及相关痴呆、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、路易体病(LewyBodyDisease)及相关运动障碍及弗里德利希共济失调(Friedrich'sAtaxia)及相关脊髓小脑共济失调。由于老年人口的增加，吾人预期患有涉及诸如阿兹海默氏病的痴呆形式的神经退化病症的患者数目将增加。由于此等疾病随着年龄增长进展且影响患者及其生活环境，在初期发现治疗方法非常重要。阿兹海默氏病的特征性临床症状包括进行性认知恶化、参与日常活动的能力下降、神经精神症状及行为变化。含有称作β淀粉样蛋白的错误折迭的蛋白质斑在观测到阿兹海默氏病的临床症状之前多年形成于脑中。此等斑及神经原纤维缠结一起形成该疾病的病理性标志。此等特征仅可发现于尸体剖检时且帮助证实临床诊断。亨廷顿氏病(HD)为常染色体显性神经退化病症，其症状系由脑基底神经节中的细胞损失造成。对细胞的此损害影响认知能力(思考、判断、记忆)、运动及情感控制。HD的特征为不可控、类舞蹈运动及人格变化。HD患者产生口齿不清、行走不稳及吞咽困难。对HD没有有效治疗。在长期疾病之后，患有HD的个体死于诸如窒息或感染的并发症。帕金森氏病(PD)为特发性、缓慢进行性、退化性CNS病症，其特征为迟缓及减少的运动、肌僵直、静止性震颤及姿势不稳。尽管存在广泛研究，PD的起因仍为未知的。投射向尾核及壳核的黑质神经元的损失导致此等区域中的神经传递质多巴胺的耗乏。成体CNS中的急性及/或慢性神经元损失由于成熟神经细胞增殖及补偿损失的神经元的极不佳能力而导致不可逆功能损失。因此，使神经元损失衰减或减少对保持功能至关重要。因此，在相关技术中需要治疗神经退化病症的药剂或化合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗个体的神经退化病症或认知缺乏的方法，其包含向个体投与治疗有效量的具有如下文中所提及的式(I)的化合物。因此，本专利技术提供一种式(I)化合物于制造用于治疗个体的神经退化病症或认知缺乏的药物中的用途。亦提供一种用于治疗个体的神经退化病症或认知缺乏的式(I)化合物。在另一态样中，本专利技术提供一种用于治疗个体的缺血性及出血性中风、脊髓损伤、脑神经损伤或周边神经损伤的方法，其包含向该个体投与治疗有效量的具有如下文中所提及的式(I)的化合物。因此，本专利技术提供一种式(I)化合物于制造用于治疗个体的缺血性及出血性中风、脊髓损伤、脑神经损伤或周边神经损伤的药物中的用途。较佳化合物为3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺。该化合物的量系藉由静脉内、肌肉内注射或经口摄入以每公斤个体体重约1至100毫克向个体投与。在一个实施例中，个体为人类且化合物的投与量为每公斤人类体重约1至约50毫克；较佳每公斤人类体重约1至约30毫克，较佳每公斤体重约1至约20毫克、每公斤体重约1至约10毫克、每公斤体重约2至约10毫克、每公斤体重约2至约8毫克或每公斤体重约2至约10毫克；更佳地，每公斤体重约3至约5毫克。本专利技术化合物在治疗神经退化病症或认知缺乏，特定言之，亨廷顿氏病、帕金森氏病、痴呆及阿兹海默氏病中尤其有效。附图说明图1是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对增强记忆形成之影响。图2是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对上调记忆相关蛋白质之影响。图3是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对情境恐惧制约之影响，而经调节刺激-未经调节刺激(CS-US)配对表明Tg2576小鼠中之运动功能及认知。图4是根据本专利技术之一个实施例说明用化合物1(每天50mg/kg，持续20天)经口处理对藉由Tg2576小鼠之海马区中年龄相关之变化衰减之突触可塑性蛋白质含量之表现之影响。图5是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对运动功能之恢复之影响。图6是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对脊髓损伤之后保留神经元损失之影响。图7是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对脊髓损伤之后的抗细胞凋亡之影响。图8是根据本专利技术之一个实施例说明化合物1对脊髓损伤之后的组蛋白3及4乙酰化、p21及磷酸基-ERK之表现之影响。具体实施方式本专利技术系基于吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸在治疗神经退化病症或认知缺乏中有效的发现；因此，此等活性化合物为用作治疗神经退化病症或认知缺乏，较佳痴呆的治疗剂的潜在主导化合物。另外，本专利技术发现以上化合物在治疗脊髓损伤中有效。除非另外说明，否则本申请案中所用的所有科学及技术术语均具有通常用于此项技术中的含义。如本申请案中所用，以下字语或词组具有指定含义。如本文中所用，除非另外明确规定，否则「一(a)」或「一(an)」意谓至少一个。术语「烷基」系指含有1-20个碳原子(例如C1-C10)的直链或分支链单价烃。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及第三丁基。术语「烯基」系指含有2-20个碳原子(例如C2-C10)及一或多个双键的直链或分支链单价烃。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基及1,4-丁二烯基。术语「炔基」系指含有2-20个碳原子(例如C2-C10)及一或多个参键的直链或分支链单价烃。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基及1-甲基-2-丁炔基。术语「烷氧基」系指-O-烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。术语「芳基」系指单价6-碳单环、10-碳单环、14-碳三环芳环系统。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基及蒽基。术语「杂芳基」系指具有一或多个杂原子(诸如O、N、S或Se)的单价芳族5-8员单环、8-12员双环或11-14员三环环系统。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、四唑及噻唑基。上文所提及的烷基、烯基、炔基、芳基及杂芳基包括经取代及未经取代部分。芳基及杂芳基上的可能的取代基包括(但不限于)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基。术语「脊髓损伤(SCI)」中断神经脉冲的传导，导致神经功能障碍。脊髓的原发性损伤藉由释放各种有害因子而立即破坏细胞膜、破坏纵束中的髓鞘及轴突、损害微血管且因此触发破坏性继发性损伤过程。继发性损伤过程的多种细胞及分子机制经由复杂级联引起神经退化以将神经退化扩散至原发性损伤位点以外。继发性损伤级联为活性生物过程且因此为使用选择性抑制剂治疗SCI提供机会窗口。以SCI的活性继发性损伤介体为目标的适当治疗策略可保护神经元细胞，且加强轴突再生及重接。词组「神经退化病症或认知缺乏」系指退化发生于神经系统的灰质或白质或二者中的疾病。术语「痴呆」定义为藉由影响个人作用能力的心智能量的丧失表明的病症。痴呆病症一度被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗个体的神经退化病症或认知缺乏的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的具有式(I)的化合物，其中为单键或双键；B为R、C(O)R、CH2R、SO2R、SO3R或SO2NRR'；C为R、C(O)R、CH2R、SO2R或CH＝CHC(O)NHOH；各Xa、Xb、Xc及Xd独立地为R、卤素、硝基、亚硝基、OR或CH＝CHC(O)NHOH；及各R及R'独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，在一个实例中，各C、Xa、Xc及Xd独立地为H；B为SO2R；且Xb为CH＝CHC(O)NHOH，或其医药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.24 US 61/908,1681.一种用于治疗个体的神经退化病症或认知缺乏的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的具有式(I)的化合物，其中为单键或双键；B为R、C(O)R、CH2R、SO2R、SO3R或SO2NRR'；C为R、C(O)R、CH2R、SO2R或CH＝CHC(O)NHOH；各Xa、Xb、Xc及Xd独立地为R、卤素、硝基、亚硝基、OR或CH＝CHC(O)NHOH；及各R及R'独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，在一个实例中，各C、Xa、Xc及Xd独立地为H；B为SO2R；且Xb为CH＝CHC(O)NHOH，或其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的方法，其中B为SO2R；C为H；各Xa、Xb及Xc独立地为CH＝CHC(O)NHOH；Xd为氢；且R为苯基或经F取代的苯基。3.根据权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物系选自以下化合物，4.根据权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物为3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺。5.根据权利要求1的方法，其中向所述个体投与的所述式(I)化合物为每公斤所述个体的体重约1至100毫克。6.根据权利要求1的方法，其中向所述个体投与的所述式(I)化合物为每公斤人类体重1至约50毫克。7.根据权利要求1的方法，其中所述神经退化病症或认知缺乏为亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、纹状体黑质(striatonigral)退化症、皮质基底节变性、妥瑞氏症候群(Tourette'ssyndrome)、进行性核上麻痹、进行性延髓麻痹、家族性痉挛性截瘫、脊髓性肌肉萎缩症、ALS、齿状红核萎缩、橄榄体-脑桥小脑萎缩、副肿瘤性小脑变性及多巴胺毒性、弗雷德里希共济失调(Friedreich'sataxia)、糖尿病、周边神经病变及视网膜神经元变性、脑淀粉样变性、皮克氏萎缩(Pick'satrophy)、雷特氏症候群(Rettssy...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪国盛，
申请(专利权)人：台北医学大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71