抗HER2抗体‑美登木素缀合物及其使用方法技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉援引依照35U.S.C.§119(e)，本申请要求2014年6月6日提交的美国临时申请No.62/008,980的提交日的优先权，通过援引将其公开内容收入本文。引言蛋白质-小分子治疗性缀合物领域进展很大，提供多种在临床上有益的药物及在未来几年中提供更多的承诺。蛋白质缀合物治疗剂可提供数项优点，这是由于例如特异性，功能多样性及相对低的脱靶活性，导致更少的副作用。对蛋白质的化学修饰可通过使它们更加有力，稳定，或多模态而扩充这些优点。通常使用多种标准化学转化在蛋白质上创建及操作翻译后修饰。有多种方法，其中一种能够选择性修饰某些氨基酸的侧链。例如，可以通过首先用水溶性碳二亚胺试剂活化及随后与胺反应来靶向羧酸侧链(天冬氨酸和谷氨酸)。类似地，可以经由使用已活化的酯或异硫氰酸酯来靶向赖氨酸，而且可以用马来酰亚胺和α-卤代-羰基来靶向半胱氨酸硫醇。对于创建在化学上改变的蛋白质治疗剂或试剂的一项重大障碍是以有生物学活性的，同质的形式生成蛋白质。药物或可检测标记物对多肽的缀合可能难以控制，产生在所附着的药物分子的数目和化学缀合的位置方面不同的缀合物的异质混合物。在一些情况中，可能想要使用合成有机化学的工具来控制缀合的位点和/或缀合至多肽的药物或可检测标记物以指导多肽上化学键的精确且选择性的形成。概述本公开内容提供了抗HER2抗体-美登木素缀合物结构。本公开内容还涵盖此类缀合物的生产方法以及使用方法。本公开内容的多个方面包括一种缀合物，其包含至少一个式(I)的经修饰的氨基酸残基：其中Q1是C或N，其中若Q1是N，则Y1缺失；Y1选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，烯...
【技术保护点】
一种缀合物，其包含至少一个式(I)的经修饰的氨基酸残基：其中Q1是C或N，其中若Q1是N，则Y1缺失；Y1选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；R2和R3每个独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基，或R2和R3任选环状连接以形成5或6元杂环基；L是包含‑(T1‑Z1)a‑(T2‑Z2)b‑(T3‑Z3)c‑(T4‑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.06 US 62/008,9801.一种缀合物，其包含至少一个式(I)的经修饰的氨基酸残基：其中Q1是C或N，其中若Q1是N，则Y1缺失；Y1选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；R2和R3每个独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基，或R2和R3任选环状连接以形成5或6元杂环基；L是包含-(T1-Z1)a-(T2-Z2)b-(T3-Z3)c-(T4-Z4)d的接头，其中a，b，c，和d每个独立是0或1，其中a，b，c，和d的和是1至4；T1，T2，T3，和T4每个独立选自(C1-C12)烷基，取代的(C1-C12)烷基，(EDA)w，(PEG)n，(AA)p，-(CR13OH)h-，哌啶-4-氨基(4AP)，乙缩醛基团，肼，和酯，其中EDA是乙二胺模块，PEG是聚乙二醇或经修饰的聚乙二醇，而AA是氨基酸残基，其中w是1至20的整数，n是1至30的整数，p是1至20的整数，而h是1至12的整数；Z1，Z2，Z3，和Z4每个独立选自下组：共价键，-CO-，-NR15-，-NR15(CH2)q-，-NR15(C6H4)-，-CONR15-，-NR15CO-，-C(O)O-，-OC(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-SO2NR15-，-NR15SO2-和-P(O)OH-，其中q是1至6的整数；每个R13独立选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基；每个R15独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，羧基，羧基酯，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；W1是美登木素生物碱；且W2是抗HER2抗体。2.权利要求1的缀合物，其中：T1选自(C1-C12)烷基和取代的(C1-C12)烷基；T2，T3，和T4每个独立选自(EDA)w，(PEG)n，(C1-C12)烷基，取代的(C1-C12)烷基，(AA)p，-(CR13OH)h-，哌啶-4-氨基(4AP)，乙缩醛基团，肼，和酯；且Z1，Z2，Z3和Z4每个独立选自下组：共价键，-CO-，-NR15-，-NR15(CH2)q-，-NR15(C6H4)-，-CONR15-，-NR15CO-，-C(O)O-，-OC(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-SO2NR15-，-NR15SO2-，和-P(O)OH-；其中：(PEG)n是其中n是1至30的整数；EDA是具有如下结构的乙二胺模块：其中y是1至6的整数且r是0或1；哌啶-4-氨基是且每个R12和R15独立选自氢，烷基，取代的烷基，聚乙二醇模块，芳基和取代的芳基，其中任两个相邻的R12基团可以环状连接以形成哌嗪基环。3.权利要求1的缀合物，其中T1，T2，T3，和T4和Z1，Z2，Z3，和Z4选自下表：4.权利要求1的缀合物，其中L选自如下结构之一：其中每个f独立是0或1至12的整数；每个y独立是0或1至20的整数；每个n独立是0或1至30的整数；每个p独立是0或1至20的整数；每个h独立是0或1至12的整数；每个R独立是氢，烷基，取代的烷基，聚乙二醇模块，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；且每个R’独立是H，氨基酸的侧链基团，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基。5.权利要求1的缀合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·兰布卡，A·E·阿伯斯，R·M·巴菲尔德，G·W·德哈特，P·M·德雷克，R·A·库季卡尔，A·W·加罗法洛，J·M·麦克法兰，
申请(专利权)人：雷德伍德生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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