肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法技术

本公开内容提供缀合物结构和用于生成这些缀合物的肼基

【技术实现步骤摘要】
肼基
‑
吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法
[0001]本申请是申请日为2014年11月26日、中国申请号为201480063875.4、专利技术名称为“肼基
‑
吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法”的专利技术申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉援引
[0003]依照35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2013年11月27日提交的流水号61/909,897的美国临时申请的优先权，通过援引将该申请完整收入本文。
[0004]引言
[0005]蛋白质
‑
小分子治疗性缀合物领域进展很大，提供多种在临床上有益的药物及在未来几年中提供更多的承诺。蛋白质缀合物治疗剂可提供数项优点，这是由于例如特异性，功能多样性及相对低的脱靶活性，导致更少的副作用。对蛋白质的化学修饰可通过使它们更加有效，稳定，或多模块而扩充这些优点。
[0006]通常使用多种标准化学转化在蛋白质上创建及操作翻译后修饰。有多种方法，其中一种能够选择性修饰某些氨基酸的侧链。例如，可以通过首先用水溶性碳二亚胺试剂活化及随后与胺反应来靶向羧酸侧链(天冬氨酸和谷氨酸)。类似地，可以经由使用已活化的酯或异硫氰酸酯来靶向赖氨酸，而且可以用马来酰亚胺和α
‑
卤代
‑
羰基来靶向半胱氨酸硫醇。
[0007]对于创建在化学上改变的蛋白质治疗剂或试剂的一项重大障碍是以有生物学活性的，同质的形式生成蛋白质。药物或可检测标记物对多肽的缀合可能难以控制，产生在所附着的药物分子的数目和化学缀合的位置方面不同的缀合物的异质混合物。在一些情况中，可能想要使用合成有机化学的工具来控制缀合的位点和/或缀合至多肽的药物或可检测标记物以指导多肽上化学键的精确且选择性的形成。
[0008]概述
[0009]本公开内容提供缀合物结构和用于生成这些缀合物的肼基
‑
吡咯并(hydrazinyl
‑
pyrrolo)化合物结构。本公开内容还涵盖此类缀合物的生产方法以及使用方法。
[0010]本公开内容的多个方面包括一种缀合物，其包含至少一个式(I)的经修饰的氨基酸残基：
[0011][0012]其中
[0013]m是0或1；
[0014]R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；
[0015]R2和R3每个独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基，或R2和R3任选环状连接以形成5或6元杂环基；
[0016]Z1，Z2，Z3和Z4每个独立选自CR
11
，NR
12
，O和S，其中Z1，Z2，Z3和Z4中一项是任选的；
[0017]X5是C；
[0018]Y5，R
11
和R
12
每个独立选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；
[0019]Q1是与Z4或X5任一的键，其中若Q1是与Z4的键，则Z4是CR
11
或NR
12
且R
11
或R
12
缺失，或若Q1是与X5的键，则Y5缺失；
[0020]R
15
是
–
L
‑
W1或
–
L
‑
W1附着于Z1，Z2，Z3或Z4中一项，其中若
–
L
‑
W1附着于Z1，Z2，Z3或Z4中一项，则R
15
选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；
[0021]L是包含
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
(T5‑
V5)的接头，其中a，b，c，d和e每个独立是0或1，其中a，b，c，d和e的和是1至5；
[0022]T1，T2，T3，T4和T5每个独立选自(C1‑
C
12
)烷基，取代的(C1‑
C
12
)烷基，(EDA)
w
，(PEG)
n
，(AA)
p
，
‑
(CR
13
OH)
h
‑
，哌啶
‑4‑
氨基(P4A)，对氨基
‑
苄基氧羰基(PABC)，间氨基
‑
苄基氧羰基(MABC)，对氨基
‑
苄基氧(PABO)，间氨基
‑
苄基氧(MABO)，对氨基苄基，乙缩醛基团，二硫化物，肼，蛋白酶可切割模块，葡糖醛酸糖苷酶可切割模块，β
‑
内酰胺酶可切割模块，和酯，其中EDA是乙二胺模块，PEG是聚乙二醇或经修饰的聚乙二醇，而AA是氨基酸残基；
[0023]w是1至20的整数；
[0024]n是1至30的整数；
[0025]p是1至20的整数；
[0026]h是1至12的整数；且
[0027]V1，V2，V3，V4和V5每个独立选自下组：共价键，
‑
CO
‑
，
‑
NR
11
‑
，
‑
CONR
11
‑
，
‑
NR
11
CO
‑
，
‑
C(O)O
‑
，
‑
OC(O)
‑
，
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
S(O)
‑
，
‑
SO2‑
，
‑
SO2NR
11
‑
，
‑
NR
11
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种缀合物，其包含至少一个式(I)的经修饰的氨基酸残基：其中m是0或1；R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；R2和R3每个独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基，或R2和R3任选环状连接以形成5或6元杂环基；Z1，Z2，Z3和Z4每个独立选自CR
11
，NR
12
，O和S，其中Z1，Z2，Z3和Z4中一项是任选的；X5是C；Y5，R
11
和R
12
每个独立选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；Q1是与Z4或X5任一的键，其中若Q1是与Z4的键，则Z4是CR
11
或NR
12
且R
11
或R
12
缺失，或若Q1是与X5的键，则Y5缺失；且R
15
是
–
L
‑
W1或
–
L
‑
W1附着于Z1，Z2，Z3或Z4中一项，其中若
–
L
‑
W1附着于Z1，Z2，Z3或Z4中一项，则R
15
选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，和取代的杂环基；L是包含
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
(T5‑
V5)
e
‑
的接头，其中a，b，c，d和e每个独立是0或1，其中a，b，c，d和e的和是1至5；T1，T2，T3，T4和T5每个独立选自(C1‑
C
12
)烷基，取代的(C1‑
C
12
)烷基，(EDA)
w
，(PEG)
n
，(AA)
p
，
‑
(CR
13
OH)
h
‑
，哌啶
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：雷德伍德生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：