一种吲哚化合物及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种吲哚化合物及制备方法与应用。吲哚化合物的结构通式如式I所示，R1选自下述任一基团：甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基。该化合物具有较好的溶解度、稳定性，在角膜和视网膜能够有较好的组织分布药物浓度，适宜于制备治疗角膜和视网膜的眼部疾病。制备治疗角膜和视网膜的眼部疾病。制备治疗角膜和视网膜的眼部疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚化合物及制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种吲哚化合物及制备方法与应用。

技术介绍

[0002]褪黑素(Melatonin，MT)是由脑松果体分泌的激素之一。褪黑素属于吲哚杂环类化合物，其化学名是N
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乙酰基
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5甲氧基色胺，又称为松果体素、褪黑激素、褪黑色素。褪黑素合成后，储存在松果体内，交感神经兴奋支配松果体细胞释放褪黑素。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌受抑制，晚上分泌活跃。褪黑素可抑制下丘脑
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垂体
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性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡雌激素的含量均减低，并可直接作用于性腺，降低雄激素、雌激素及孕激素的含量。另外， MT有强大的神经内分泌免疫调节活性和清除自由基抗氧化能力，可能会成为新的抗病毒治疗的方法和途径。MT最终在肝脏中代谢，肝细胞的损伤可影响体内MT的水平。
[0003]大量临床和实验研究显示，褪黑素作为内源性神经内分泌激素，对中枢神经系统有直接和间接地生理调节作用，对睡眠障碍、抑郁症和精神疾病具有治疗作用，并对神经细胞有保护作用。例如褪黑素有镇静作用，还可以治疗忧郁症和精神病，可以保护神经，可以镇痛、调节下丘脑释放的激素等等。
[0004]褪黑素(melatonin)是近几年关于抗衰老研究的热点之一。现已发现人体褪黑素除主要由松果体分泌外，视网膜是体内重要的合成场所，对全身各系统均有作用。本文参考有关文献，总结了褪黑素在视网膜上合成及其过程中色氨酸，色氨酸羟化酶，5
‑ꢀ
羟色胺
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N
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乙酰转移酶(NAT)和羟基吲哚
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O
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甲基转移酶(HIOMT)，多巴胺等几种物质的影响。褪黑素在视网膜上的生理药理作用，主要涉及对扩散性抑制，光敏阈和膜传导及环鸟苷酸的影响，以及抗氧化和缺血等方面的作用。
[0005]我们合成了若干褪黑素衍生物，以期望获得较好的溶解度、稳定性，并且眼部组织具有较好的吸收渗透性，能够在视网膜和角膜组织有较高的药物浓度的分布，发现下述化合物能够满足上述要求，具有相对较好的溶解度和稳定性，在用药后6小时检测角膜的药物浓度，药物浓度显著高于褪黑素，适宜用于制备眼组织药物制剂，治疗角膜相关的疾病。褪黑素在角膜的0.5小时浓度较高，但在8小时浓度均明显低于化合物1、2、3。化合物2、化合物1和化合物3在视网膜的药物浓度显著高于褪黑素组，且在视网膜的药物半衰期也显著长于褪黑素组，更适宜于治疗视网膜相关的眼部疾病。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种吲哚化合物及其药学上可接受的盐。
[0007]本专利技术所提供的吲哚化合物的结构通式如式I所示：
[0008][0009]所述式(Ⅰ)中，R1选自下述任一基团：甲基、乙基、三氟甲基、CH2＝CH
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(乙烯基)。
[0010]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：
[0011][0012]式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/ 风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L
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酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。
[0013]本专利技术另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
[0014]本专利技术所提供的应用是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼部疾病的产品中的应用。
[0015]所述产品可为药物或药物制剂。
[0016]本专利技术中，所述眼部疾病进一步可为视网膜相关疾病或角膜相关疾病。
[0017]以式I所示的化合物为活性成分制备的预防和/或治疗眼部疾病的药物也属于本专利技术的保护范围。
[0018]所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0019]需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的溶剂、抗氧剂、助溶剂等。
[0020]上述药物可以制成片剂、滴眼液、注射液(局部)等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0021]本专利技术提供的褪黑素的衍生物(式I所示的化合物)，具有较好的溶解度、稳定性，在角膜和视网膜能够有较好的组织分布和较高的药物浓度，在给药时未发现眼部刺激性反应，适宜于制备治疗角膜和视网膜的眼部疾病。
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所
述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0023]实施例1、化合物CDP
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Y123
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P1的合成(化合物1)
[0024]1.1、CDP
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Y123
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2的合成：
[0025][0026]1L反应瓶中加入起始物料CDP
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Y123
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SM2(36.8g)，加入甲苯(368mL)，依次加入三乙胺(48mL)和苯酐(50.7L)，搅拌均匀，加热回流反应8h。TLC监测至原料消失，将反应液温度降至室温，加入乙酸乙酯(300mL)，用饱和氯化铵水溶液洗2次，干燥浓缩。粗品经柱层析纯化得51g化合物CDP
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Y123
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2。
[0027]1.2、CDP
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Y123
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3的合成：
[0028][0029]称取CDP
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Y123
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1(5g)，溶于乙醇(120mL)和水(20mL)中，依次加入 CDP
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Y123
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2(9.5g)和盐酸(15mL),搅拌均匀，加热回流反应8h。TLC监测至原料消失，将反应液温度降至室温，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相在冰水浴降温下用碳酸钠溶液调pH＝7，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。粗品经柱层析纯化得4.2g化合物CDP
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Y123
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3。
[0030]1.3、CDP
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Y123
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4的合成：
[0031][0032]称取CDP
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Y123
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3(4.2g)，溶于乙醇(63mL)中，向反应液中加入一水水合肼(1.3g)，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：所述式(Ⅰ)中，R1选自下述任一基团：甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基。2.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼部疾病的产品中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王延东，刘国强，刘伟，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：