本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种褪黑激素肉桂酸衍生物及其制备方法。本发明专利技术利用C/H官能团化反应，先将大位阻三级膦导向基团引入到褪黑激素的N1位上，再将肉桂酸或其衍生物在铑催化剂作用下，选择性地引入到褪黑激素的C7位上，选择性地合成C7位取代褪黑激素衍生物，然后这些衍生物再在TBAF作用下，脱去三级膦基团，最终实现褪黑激素C7位衍生化。本发明专利技术得到的褪黑激素肉桂酸衍生物是一类含有苯乙烯大取代基的C7位褪黑素衍生物，具有生物活性。性。
【技术实现步骤摘要】
一种褪黑激素肉桂酸衍生物及其制备方法
[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种褪黑激素肉桂酸衍生物及其制备方法。
技术介绍
[0002]将具有生物活性的两个或者多个分子，通过反应合成具有潜在生物活性的新分子，是一种构造新化合物的重要策略。褪黑激素由中脑松果体和一些外周组织分泌，是一种色氨酸代谢物，可激活细胞内多条信号通路，具有多种生理作用，如调节昼夜节律、清除自由基、增强免疫力和抑制生物分子氧化，但其也存在着溶解性低，生物利用度较差等缺点。肉桂酸是一种从传统中药肉桂皮中提取的化合物，与其衍生物在自然界中广泛存在，具有抗氧化、抗肿瘤、抑菌等多种生物活性。研究发现，多种肉桂酸类衍生物的生物活性高于其原型药物。因此，通过将褪黑激素和肉桂酸衍生物反应合成一系列具有多样性特征的新化合物，将为生物活性筛选提供化合物源。
[0003]现有技术当中，一般的合成方法都是基于C3侧链的引入，由于褪黑激素C3位的酰胺键位阻较大，在C7位的衍生化相对比较困难，很少有C7位取代褪黑素衍生物的合成方法，所以合成的褪黑激素C7位衍生物种类较少，并且这类C7位衍生物是含有小取代基的褪黑素衍生物。2002年，Leclerc课题组报道了7
‑
硝基褪黑激素的合成，首先起始原料与甲醛和二甲胺发生曼尼希反应在吲哚C3位引入侧链，然后经过氰化物取代、还原和乙酰化多步反应合成了目标化合物(Journal of Medicinal Chemistry,2002,45(9):1853)。2007年，Faust等人以7
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取代吲哚为起始原料合成了7
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甲基褪黑激素、7
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溴褪黑激素和7
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苯基褪黑激素(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2007,15(13):4543
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4551)。以7
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取代吲哚为起始原料合成褪黑激素C7位衍生物，要经过氰化物取代、还原和乙酰化等四步反应，存在操作步骤较繁琐、反应产率较低的问题。
技术实现思路
[0004]针对上述现有技术当中的不足，本专利技术的目的在于提供一种褪黑激素肉桂酸衍生物及其制备方法，所得褪黑激素肉桂酸衍生物具有褪黑激素以及肉桂酸或其衍生物的特性，为生物活性筛选提供了化合物源。
[0005]褪黑激素C7位的衍生化较难发生，本专利技术利用C/H官能团化反应，先将大位阻三级膦(PtBu2)导向基团引入到褪黑激素的N1位上，再将肉桂酸或其衍生物在铑催化剂作用下，选择性地引入到褪黑激素的C7位上，合成C7位取代褪黑激素衍生物，然后这些衍生物再在四丁基氟化铵(TBAF)作用下，脱去三级膦(PtBu2)基团，最终实现褪黑激素的选择性C7位衍生化。
[0006]为了实现上述的目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种褪黑激素肉桂酸衍生物，其结构如下所示：
[0008][0009]其中，R为H、卤素原子、甲基、甲氧基中的至少一种。
[0010]优选地，所述的褪黑激素肉桂酸衍生物，包括如下a
‑
j结构的任意一种：
[0011][0012][0013]一种褪黑激素肉桂酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0014](1)将褪黑激素加入溶剂中，于
‑
20℃
‑
0℃下加入正丁基锂溶液，然后滴加二叔丁基氯化膦并加热进行反应，依次经淬灭、除去溶剂、纯化后，得到化合物A；
[0015](2)将化合物A、肉桂酸或其衍生物、催化剂和酸酐混合，在惰性气体氛围下，加入甲苯并加热进行反应，依次经冷却、萃取、干燥、除溶剂、纯化后，得到化合物B；
[0016](3)将化合物B、溶剂、四丁基氟化铵混合，加热进行反应，依次经淬灭、萃取、干燥、除溶剂、纯化后，得到褪黑激素肉桂酸衍生物；制备过程中具体的反应式如下所示：
[0017][0018]其中，化合物1为褪黑激素，化合物2为二叔丁基氯化膦，化合物3为中间产物化合物A，化合物4为肉桂酸或其衍生物，化合物5为中间产物化合物B，化合物6为产物褪黑激素肉桂酸衍生物。
[0019]优选地，步骤(1)所述的反应温度为室温，反应时间为3
‑
5h。
[0020]优选地，步骤(1)所述的正丁基锂溶液的溶剂为正己烷。
[0021]优选地，步骤(1)和(3)所述的溶剂为四氢呋喃。
[0022]优选地，步骤(1)所述的褪黑激素与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1：(1.2
‑
1.5)。
[0023]进一步优选地，步骤(1)所述的褪黑激素与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1：1.2。
[0024]优选地，步骤(2)所述的催化剂为Rh(cod)2OTf、(1,5
‑
环辛二烯)氯铑(I)二聚物([Rh(cod)Cl]2)、二羰基二氯化二铑([Rh(CO)2Cl]2)中的至少一种；步骤(2)所述的酸酐为二碳酸二叔丁酯、甲基丙烯酸酐中的至少一种。
[0025]优选地，步骤(2)所述的惰性气体为氮气。
[0026]优选地，步骤(2)所述的化合物A、肉桂酸或其衍生物、酸酐的摩尔比为1:(1
‑
5):(1
‑
5)。
[0027]进一步优选地，步骤(2)所述的化合物A、肉桂酸或其衍生物、酸酐的摩尔比为1:2.5:2.5。
[0028]优选地，步骤(2)所述的反应温度为100℃
‑
150℃。
[0029]进一步优选地，步骤(2)所述的反应温度为120℃。
[0030]优选地，步骤(2)所述的反应时间为0.5
‑
20h。
[0031]进一步优选地，步骤(2)所述的反应时间为15
‑
18h。
[0032]优选地，步骤(3)所述的化合物B与四丁基氟化铵(TBAF)的摩尔比为1：(5
‑
10)。
[0033]进一步优选地，步骤(3)所述的化合物B与TBAF的摩尔比为1：8。
[0034]优选地，步骤(3)所述的反应温度为40℃
‑
80℃。
[0035]进一步优选地，步骤(3)所述的反应温度为60℃。
[0036]本专利技术相对于现有技术，具有如下有益效果：
[0037](1)本专利技术通过C/H官能团化反应，可以选择性地实现褪黑激素C7位点的脱羰基烯基化反应，形成含有苯乙烯大取代基的C7位褪黑素衍生物，其具有显著的生物活性。
[0038](2)本专利技术的制备方法不仅实验步骤少、操作简单，且目标产物产率均在40％以上。
附图说明
[0039]图1为ABTS法测VC、褪黑激素和6a～6j的抗氧化活性结果。
[0040]图2为ORAC法测VC、褪黑激素和6a～6j的抗氧化活性结果。
具体实施方式
[0041]为更好的说明本专利技术的目的、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种褪黑激素肉桂酸衍生物，其特征在于，其结构如下所示：其中，R为H、卤素原子、甲基、甲氧基中的至少一种。2.如权利要求1所述的褪黑激素肉桂酸衍生物，其特征在于，包括如下a
‑
j结构的任意一种：3.权利要求1或2所述的褪黑激素肉桂酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将褪黑激素加入溶剂中，于
‑
20℃
‑
0℃下加入正丁基锂溶液，然后滴加二叔丁基氯化膦并加热进行反应，依次经淬灭、除去溶剂、纯化后，得到化合物A；(2)将化合物A、肉桂酸或其衍生物、催化剂和酸酐混合，在惰性气体氛围下，加入甲苯
并加热进行反应，依次经冷却、萃取、干燥、除溶剂、纯化后，得到化合物B；(3)将化合物B、溶剂、四丁基氟化铵混合，加热进行反应，依次经淬灭、萃取、干燥、除溶剂、纯化后，得到褪黑激素肉桂酸衍生物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应温度为室温，反应时间为3
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5h；步骤(1)所述的褪黑激素与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:(1.2
‑
1.5)。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的褪黑激素与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:1.2。6.如权利要求3
‑
5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的催化剂为Rh(cod)...
【专利技术属性】
技术研发人员：马爱军，贺利，朱瑞焘，周俊杰，陈梦婷，文慧心，罗路，冯娜，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：
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